Højfrekvent oscillerende ventilation til akut respiratorisk distress-syndrom (ARDS)

BAGGRUND OG RATIONALE Nylige to-center resultater (1) understøtter en gavnlig effekt af kombineret højfrekvent oscillation (HFO), rekrutteringsmanøvrer (RM'er) og luftrørsgasinsufflation (TGI) på overlevelsen af ​​patienter med alvorligt akut respiratorisk distress syndrom (ARDS). ). Tilføjelsen af ​​TGI til HFO forbedrer gasudvekslingen (1-4); dens værdi i forhold til resultatet er dog stadig usikker (1). TGI er sandsynligvis nyttig hos patienter med meget alvorlige iltningsforstyrrelser og/eller dårlig tolerance over for hyperkapni (2).

Hovedmålene for nærværende undersøgelse er 1) Bestemmelsen af ​​effekten af ​​den intermitterende, kombinerede brug af HFO og RMs (HFO-RMs - interventionsgruppe) på overlevelsen sammenlignet med den bedst mulige strategi for lungebeskyttende konventionel mekanisk ventilation. (CMV - kontrolgruppe); og 2) belysningen af ​​virkningsmekanismen af ​​HFO på respiratorisk funktion og den ARDS-relaterede inflammatoriske respons.

De på hinanden følgende hypoteser, der understøtter gennemførelsen af ​​nærværende retssag, kan opsummeres som følger:

Brugen af ​​HFO + RM'er vil sandsynligvis øge lungerekruttering med deraf følgende forbedringer i iltning og lungecompliance. De HFO-relaterede, fysiologiske fordele vil sandsynligvis blive opretholdt under den efterfølgende CMV, hvis et tilstrækkeligt positivt slutekspiratorisk tryk (PEEP) niveau anvendes (1).

Derfor forventes følgende sekvens af hændelser fra intermitterende brug af HFO-RM'er:

• Lungerekruttering & compliance →

  • Ventilationstryk under den efterfølgende CMV (sammenlignet med præ-HFO CMV)→
  • Risiko for respirator-associeret lungeskade →
  • ARDS-relateret inflammatorisk respons →
  • ARDS-relaterede organ- eller systemsvigt(er) →
• Overlevelse

Disse hypoteser stemmer overens med tidligere resultater på 125 patienter (1). Den nuværende HFO-RMs protokol vil blive forenklet i forhold til vores tidligere undersøgelse for at forbedre dens generaliserede anvendelighed. Brugen af ​​HFO-TGI vil være valgfri og begrænset til 1) rednings-iltningsprocedurer for både HFO-RM'er og CMV-gruppen; og 2) visse patienter i HFO-RMs-gruppen med "meget alvorlige iltningsforstyrrelser" (se nedenfor for definition) eller "dårlig kontrol" af arteriel pH (pHa)/PaCO2 (se nedenfor). Hyppigheden af ​​HFO-TGI-brug vil blive sammenlignet mellem de 2 undersøgelsesgrupper efter undersøgelsens afslutning.

METODER Patienter Studieprotokollen har modtaget Institutional Review Board-godkendelse. Et informationsark, der beskriver de potentielle fordele og risici ved deltagelse i undersøgelsen, vil blive udleveret til de pårørende til kvalificerede patienter. Efter drøftelse af undersøgelsen med en af ​​investigatorerne, vil der blive anmodet om et skriftligt samtykke fra pårørende til undersøgelsesdeltagelse. Så snart det er klinisk muligt, vil patienterne blive informeret om undersøgelsen og om deres ret til at fortryde.

Undersøgelsesdeltagere skal opfylde de berettigelseskriterier, der er præsenteret i det dedikerede afsnit. Kontinuerlig patientmonitorering vil omfatte elektrokardiografisk ledning II, inraarterielt tryk med/uden hjerteindeks (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Tyskland) og perifer iltmætning (SaO2). Anæstesi vil blive opretholdt med kontinuerlige infusioner af midazolam eller propofol og fentanyl eller remifentanil. Neuromuskulær blokade med cisatracurium vil blive anvendt i overensstemmelse med standardanbefalinger (6) og som en del af behandlende lægeordineret medicinsk behandling. I løbet af de første 48 timer efter indskrivningen vil alle patienter modtage en kontinuerlig infusion af cisatracurium (7).

Randomisering Patientrandomisering vil resultere i tildeling til kontrolgruppen (CMV) (som vil modtage behandling med CMV alene), eller til interventionsgruppen (HFO-RMs) [som vil modtage behandling med en forlænget HFO-session på mindst 96 timer ( HFO-session kan kun afbrydes før 96-timers tidspunktet, hvis PaO2/FiO2 stiger til >200 mmHg i >12 timer)], og når det er nødvendigt, yderligere HFO-sessioner på mindst 12-24 timer, blandet med CMV som beskrevet nedenfor ).

For hvert deltagende center vil en sekvens af unikke tilfældige tal fra 1 til 200 blive genereret apriori med Research Randomizer (www.randomizer.org). For at opnå skjul, indtil patienten går ind i undersøgelsen, vil hvert tilfældigt tal blive markeret på et stykke papir, der er placeret i en uigennemsigtig konvolut, som efterfølgende vil blive forseglet. Konvolutter vil blive udarbejdet af afdelingens statistiker, og vil blive udvendigt mærket med patientens løbenummer. Konvolutter vil blive åbnet efter bestilling af patientens serienummer efter opnåelse af underskrevet informeret samtykke. Således åbnes en konvolut ved hver på hinanden følgende undersøgelsesindgang, og det tilfældige nummer, den indeholder, vil blive tildelt patienten som hans/hendes unikke undersøgelsesnummer. Patienter med lige og ulige undersøgelsesnumre vil blive allokeret til henholdsvis CMV- og HFO-RMs-gruppen.

CMV-strategi Umiddelbart efter randomisering vil studiedeltagere modtage CMV med følgende kombinationer af FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14-16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cmH2O. Når iltningen forbedres, reduceres FiO2 først, efterfulgt af reduktionen i PEEP ifølge de førnævnte FiO2/PEEP-kombinationer. Når iltningen forringes, vil PEEP blive øget først, efterfulgt af stigningen i FiO2 ifølge de førnævnte FiO2/PEEP-kombinationer. Begrundelse for brugen af ​​høj PEEP: Ifølge en nylig meta-analyse (8) kan brugen af ​​PEEP-niveauer, der er sammenlignelige med dem, der foreslås i denne protokol, være forbundet med en forbedret overlevelse.

Hos patienter med et kropsmasseindeks på >27 kg/m2 og/eller et urinblæretryk på ≥15 mmHg, vil positiviteten af ​​det endeekspiratoriske transpulmonale tryk (PLend-exp) blive bekræftet med esophageal ballonteknikken (9,10) ), én gang dagligt i de første 10 dage efter randomisering; i tilfælde af et negativt PLend-exp, vil PEEP-niveauet blive øget, så PLend-exp bliver positivt (10); rationale: overvægtige patienter og patienter med øget intraabdominalt tryk er mere tilbøjelige til at kræve højere PEEP-niveauer for at forhindre ekspiratorisk derekruttering.

Tidalvolumen vil være inden for 5,5-7,5 ml/kg forudsagt kropsvægt. Den maksimale plateautrykgrænse vil være 40 cmH2O, og målplateautrykket vil være ≤32 cmH2O (7); begrundelse: som i undersøgelsen af ​​Meade et al (11), vil et højere plateautryk blive tolereret for at tillade brugen af ​​et højere PEEP-niveau. Når plateautrykket overstiger 32 cmH2O i >15 minutter, udføres følgende justeringer: tidalvolumenreduktion op til 4,0 ml/kg forudsagt kropsvægt, respirationsfrekvensstigning op til 35/min og PEEP-reduktion med ≥2 cmH2O. Disse justeringer skal samtidig resultere i opnåelse af nedenstående gasudvekslingsmål.

Respirationsfrekvensen vil blive titreret til en pHa på 7,20-7,45. Forholdet mellem indånding og ekspirationstid (Ι:Ε) vil være ≤1/2. Iltningsmålet vil være SaO2=90-95% og/eller PaO2=60-80 mmHg. Ved pHa <7,20, åndedrætskredsløbets deadspace vil blive minimeret ved at forbinde Y-stykket direkte til trakealrøret (7), tidalvolumen vil blive øget op til 8,0 ml/kg forudsagt kropsvægt, og respirationsfrekvensen vil blive øget op til 35/min. Hvis disse foranstaltninger mislykkes, vil kriteriet om "dårlig kontrol af pHa/PaCO2" og brugen af ​​en bikarbonatinfusion være tilladt. Yderligere muligheder vil omfatte brugen af ​​TGI på 6-7 L/min eller ekstrakorporal CO2-fjernelse.

I CMV-gruppen vil RM'er (Kontinuerligt positivt luftvejstryk på 45 cmH2O i 40 s ved FiO2=1,0) blive brugt med en frekvens på 3/dag i de første 5 dage efter randomisering. RMs starter kl. 9:00 og vil blive gentaget hver 5. time; det betyder, at den anden RM vil blive udført kl. 14.00 og den tredje RM kl. 19.00. Hvis SaO2 falder med 10 % under en RM, eller det gennemsnitlige arterielle tryk falder med 25 %, vil RM blive afbrudt øjeblikkeligt, og den næste RM vil blive udført efter mindst 10 timer. Hvis den første daglige RM afbrydes, vil den anden RM blive annulleret, og den tredje RM vil blive administreret. Hvis den anden daglige RM afbrydes, vil den tredje daglige RM blive annulleret. Hvis den tredje daglige RM på dag 1, 2, 3 eller 4 afbrydes, vil den næste RM blive gennemført kl. 9:00 den efterfølgende dag. Efter dag 6 vil der ikke være nogen protokolliseret brug af RM'er; rationale: efterhånden som tiden fra ARDS-debut går, falder sandsynligheden for RM-associeret iltningsforbedring, og risikoen for RM-relateret hypotension stiger (12).

HFO-RMs strategi I HFO-RMs gruppen vil HFO sessioner blive brugt på dag 1-5 efter randomisering; begrundelse: i NCT00637507 blev HFO brugt i ≤5 dage hos ~75 % af patienterne i interventionsgruppen (1). De daglige HFO-sessioner starter kl. 9 og varer minimum 12 timer. HFO-RMs strategi er beskrevet nedenfor.

Nyligt offentliggjorte anbefalinger vedrørende HFO-brug (Sensormedics 3100B ventilator, Sensormedics, Yorba Linda, CA, USA) omfatter følgende trin (13).

1. Tilstrækkeligt niveau af sedation til afskaffelse af respiratorisk muskelaktivitet, med eller uden neuromuskulær blokade; sidstnævnte vil være obligatorisk i løbet af de første 48 timer (7).
2. Bekræftelse af endotracheal tube åbenhed og placering af tuben 3-4 cm over carina.
3. RM'er: Umiddelbart efter patient-oscillator tilslutning udføres en RM (forøgelse af kredsløbstrykket til 45-50 cmH2O i 40 s med oscillatorens stempel slukket). I løbet af dag 1-5 efter randomisering vil RM'er blive gentaget hver 5.-6. time. RM-afbrydelseskriterier vil være de samme som for CMV-gruppen. I HFO-RMs gruppen vil RMs udelukkende blive brugt under HFO.
4. FiO2 vil i første omgang blive sat til 1,0 og derefter justeret i henhold til protokol (se nedenfor).
5. Bias flow vil blive indstillet til 60 L/min; begrundelse: denne maksimale bias flow-indstilling forventes at resultere i forbedret CO2-clearance fra HFO-åndedrætskredsløbet.
6. Initial oscillationsfrekvens vil være 4 Hz og vil blive titreret til en pHa på >7,20. Minimumsværdien af ​​oscillationsfrekvensen vil være 3,5 Hz; rationale: vores HFO-erfaring tyder på, at brugen af ​​frekvenser på <3,5 Hz er forbundet med øget risiko for højfrekvent ventilatorfejl.
7. Oscillerende trykamplitude (ΔP) vil initialt blive indstillet til 90 cmH2O og vil blive titreret i henhold til en pHa på >7,20 (interval=60-100 cm H2O).
8. En luftrørsmanchetlækage vil blive placeret for at lette CO2-eliminering. Den tilknyttede reduktion i middel luftvejstryk (mPaw) på 4-5 cmH2O vendes øjeblikkeligt ved at bruge den tilsvarende kontrolknap. Manchettrykket vil blive holdt på ≥20 cmH2O.
9. Hvis pHa <7,20, på trods af en oscillationsfrekvens på 3,5 Hz og en maksimal ΔP-indstilling på 100 cmH2O, vil dødrummet i vejrtrækningskredsløbet blive minimeret ved at forbinde Y-stykket direkte til trakealrøret (7). Hvis pHa stadig er <7,20, vil kriteriet om "dårlig kontrol af pHa/PaCO2" være opfyldt, og brugen af ​​en bicarbonatinfusion vil være tilladt. Som under CMV (se ovenfor), vil yderligere muligheder omfatte brugen af ​​TGI på 6-7 L/min eller ekstrakorporal CO2-fjernelse.
10. I:E-forholdet vil blive fastholdt på 1:2.
11. mPaw-justeringer vil være som følger: Α] Initial mPaw=mPaw CMV + 10-13 (maksimalt tilladt=45) cm H2O, Β] Inden for de næste 2 timer: mPaw-titreringer på ±3 cm H2O for at bestemme den "optimale mPaw-indstilling" der opnår den højeste PaO2 ved FiO2=1,0 og C] Reduktion af mPaw med en hastighed på 1-2 cmH2O/6 timer, hvor hver nedadgående titrering er forudgået af en RM.
12. Patienterne vil blive returneret til CMV efter maksimalt 96 timer efter HFO-start, forudsat at der opnås en PaO2/FiO2 på >200 mmHg i >6 timer. Retur til CMV inden 96 timer efter HFO-initiering vil være tilladt, når PaO2/FiO2-stigninger på >200 mmHg opnås og opretholdes i >12 timer under HFO. Inden for dag 5-10 vil patienter blive returneret til HFO, når PaO2/FiO2 falder til under 200 mmHg i >12 timer; kriteriet for tilbagevenden til CMV vil igen være PaO2/FiO2 >200 mmHg i >12 timer eller slutningen af ​​dag 10, forudsat at PaO2/FiO2 på dette tidspunkt overstiger 100 mmHg; enhver efterfølgende brug af HFO vil være i overensstemmelse med den nedenfor præsenterede protokol for "Rescue Oxygenation".
13. TGI på 6-7 L/min vil være tilladt som en mulighed, hvis patienten opfylder følgende kriterium om "meget alvorlig iltningsforstyrrelse": Under præ-HFO CMV kræver patienten en FiO2 på 0,9-1,0 (og et PEEP-niveau på ≥16 cmH2O) for at opretholde en SaO2 på 90-95% (og/eller en PaO2 på 60-80 mmHg); dette svarer stort set til, at en patient har en PaO2/FiO2 på <100 mmHg ved et PEEP-niveau på ≥16 cmH2O. I sådanne tilfælde vil resten af ​​de ovenfor beskrevne, protokoliserede justeringer og indgreb af HFO-RMs-protokollen blive brugt uden nogen yderligere ændring; begrundelse: TGI kan være nyttig hos patienter, som kræver maksimal støtte under CMV for at opretholde et klinisk acceptabelt niveau af iltning (3).

Rescue Oxygenation Patienter fra begge grupper vil være berettiget til redningsoxygenering, hvis de opfylder følgende kriterium: Patienten er på CMV med et FiO2 på 1,0 og et PEEP-niveau på ≥20 cmH2O og har en vedvarende og livstruende hypoxæmi (dvs. PaO2) <60 mmHg i >30 minutter), ikke forbundet med en "hurtigt reversibel" faktor (f.eks. pneumothorax, fejlpositionering eller obstruktion af luftrørsrøret eller ventilatorfejl). Rednings-iltningsteknikker kan omfatte brugen af ​​HFO-RM'er og/eller HFO-TGI, liggende stilling (14), inhaleret nitrogenoxid (Nitric Oxide - ΝΟ), intravenøs almitrin og ekstrakorporal membraniltning. Brugen af ​​en eller flere rednings-iltningsteknikker vil vare mindst indtil opnåelse af reverseringen af ​​den livstruende hypoxæmi i 1 time.

Patientopfølgning Baseline patientdata vil blive registreret inden for 2 timer før randomisering. Daglige optagelser vil omfatte fysiologiske/laboratoriedata (dage 1-28 efter randomisering), interventionsassocierede komplikationer (dage 1-10; eksempler: RM-induceret hypotension eller desaturation), mekanisk ventilationsassocieret barotraume [studieuafhængige radiologer vil vurdere røntgenbilleder af thorax til patologisk gasopsamling(er), f.eks. pneumothorax], data om organ-/systemsvigt og medicin (dage 1-60), episoder med manglende opretholdelse af uassisteret vejrtrækning og forskellige komplikationer (indtil hospitalsudskrivning eller død; eksempler: infektioner, heparin-induceret trombocytopeni).

I løbet af dag 1-10 vil sæt af fysiologiske målinger blive opnået som følger: 1) CMV-gruppe: 3 målinger/dag, startende kl. 8:30 2) HFO-RMs gruppe: lige før, under og 6 timer efter HFO, og som i CMV-gruppen efter dag 5. Målinger vil omfatte arteriel/central-venøs blodgasanalyse, hæmodynamik og respiratorisk mekanik under CMV (inklusive respiratorisk compliance); også om morgenen på hver dag 1-10 vil vi bestemme og registrere væskebalancen for de foregående 24 timer. Til sammenligning mellem grupper vil vi bruge CMV-data opnået inden for 8:30-9 om morgenen i begge grupper. Daglig væskebalance vil også blive sammenlignet mellem de 2 grupper.

Til sidst, hos patienter, der har modtaget HFO-TGI i løbet af dag 1-5, vil der blive udført en kort fiberoptisk inspektion af luftrøret om morgenen dag 6 for at påvise enhver potentiel, TGI-associeret tracheal slimhindeskade. Bronkoskopiske fund vil blive defineret som følger: Grad I: Lyserød og glinsende luftrørsslimhinde; Grad II: Rød og/eller hævet slimhinde med/uden tilstedeværelse af purulente sekreter; Grad IIIA: Hæmoragisk slimhinde og/eller tilstedeværelse af trombotisk materiale; Grad IIIB: Begrænset lokaliseret nekrose, især ved carina, og/eller tilstedeværelse af nekrotisk mucosal slough; og Grad IIIC: Omfattende lokaliseret nekrose, især ved carina, og/eller tilstedeværelse af nekrotisk slimhinde-slough. Grad IIIA-IIIC fund vil blive betragtet som tegn på TGI-relateret slimhindeskade. En blødende diatese (hvis til stede) bør betragtes som en uafhængig risikofaktor for grad IIIA-fund. Fund, der tyder på TGI-relateret trakeal slimhindeskade hos en patient, vil ikke resultere i yderligere brug af HFO-TGI til redningsoxygenering hos den pågældende patient.

Bronchoalveolær lavage (BAL) BAL på ≤100 ml vil blive udført på dag 1 og 6 efter randomisering hos patienter i begge grupper. Patienter vil være berettiget til BAL, hvis deres PaO2/FiO2 er blevet holdt ved >100 mmHg i >12 timer, og de er intuberet med et orotrachealt rør med en indre diameter på ≥8,5 mm eller et trakeostomirør. En (yderligere) RM vil blive udført efter den fiberoptiske bronkoskopiske procedure. BAL væskeprøver vil blive brugt til mikrobiologiske kulturer, celletal og bestemmelse af koncentrationen af ​​fosfolipider, overfladeaktive relaterede proteiner og inflammatoriske markører. Formålet med de førnævnte undersøgelsesinterventioner er at belyse effekten af ​​HFO på det overfladeaktive stofs funktion og den ARDS-relaterede inflammation (15-18). Under de bronkoskopiske procedurer vil der også blive taget blodprøver til bestemmelse af koncentrationerne af de samme inflammatoriske markører i det perifere blod.

BAL-væskeundersøgelser Den indledende, 20 ml portion af BAL-væskeaspiratet vil blive sendt til mikrobiologiske kulturer, og resten vil blive opbevaret i iskolde rør. Efterfølgende vil BAL-væsken blive filtreret gennem steril gaze og centrifugeret ved 500 g i 15 minutter ved 4 0C. Supernatanten vil blive brugt til bestemmelse af koncentrationerne af inflammatoriske markører, fosfolipider og overfladeaktive relaterede proteiner. Sedimentet vil blive brugt til totalt celletal, bestemmelse af celletype og estimering af cellelevedygtighed på en Neubauer-plade. Både supernatanten og sedimentet vil blive opbevaret ved -700C.

Overfladeaktive aggregater, overfladeaktive relaterede proteiner og inflammatoriske markører Den cellefrie supernatant fra 500 g centrifugeringen vil blive underkastet yderligere konsekutiv centrifugering ved 30.000 g και 100.000 g i 90 minutter ved 4 0C. Dette vil blive gjort for at adskille overfladeaktive aggregater efter deres størrelse. Large Surfactant Aggregates (LSA'er) vil blive opnået fra 30.000 g centrifugeringssediment. LSA'er betragtes som væsentlige determinanter for den alveolære overfladespænding. De mindre aktive Small Surfactant Aggregates og Very Small Surfactant Aggregates opnås henholdsvis fra sedimentet og supernatanten fra 100.000 g centrifugeringen (15).

Undersøgelser af overfladeaktive stoffer vil omfatte total lipidkoncentration, adskillelse af lipidklasser med tyndtlagskromatografi, bestemmelse af indhold af lipidfosfor (15) og overfladeaktive relaterede proteiner (17). Derudover vil supernatanten blive analyseret for at bestemme koncentrationerne af tumornekrosefaktor (TNF) alfa, interleukin (IL) 1-beta, IL-1 receptorantagonist, IL-6, IL-8, transformerende vækstfaktor alfa (16, 18), activin alfa og folistatin, hvorimod de samme inflammatoriske markører vil blive bestemt i det perifere blod.

POTENTIELLE RISICI FOR UNDERSØGELSESINTERVENTIONER OG DERES FOREBYGGELSE Potentiel risiko: Barotraume. Forebyggende foranstaltninger: Denne potentielle risiko er lige høj under CMV eller HFO (19,20). Forebyggelse omfatter den hurtige HFO-RMs-relaterede forbedring af oxygenering og lungecompliance og den deraf følgende reduktion i ventilationstrykket under den efterfølgende CMV. Med hensyn til den teoretiske risiko for bronkoskopi-relateret barotraume, vil bronkoskopierne blive udført af en erfaren operatør, og intra-procedurel ventilation (omfattende tidalvolumener på 2-3 mL/kg forudsagt kropsvægt med hastigheder på 35/min og PEEP midlertidigt reduceret til 0-5 cmH2O) vil også blive behandlet af en erfaren læge. Potentiel risiko: Hypotensionsfald i hjertevolumen. Forebyggende foranstaltninger: Denne potentielle risiko er lige høj under CMV eller HFO (19,20). Hvis RM-associeret, vil RM'er blive afbrudt i ≥10 timer (dette gælder også for tilfælde af RM-induceret desaturation - se ovenfor). TGI-relaterede komplikationer: Sådanne komplikationer forventes ikke, fordi der kun vil være kortvarig brug af TGI (1-4). Ikke desto mindre kan TGI forårsage trakealslimhindeskader, inspisering af sekret, pneumothorax, gasemboli og hæmodynamisk kompromittering (1-4). I NCT00637507 kan 1 af de 61 patienter i interventionsgruppen (1,6%) have lidt en reversibel trakeal slimhindeskade (1). Denne patient havde modtaget TGI i i alt 118,3 timer over en periode på 10 dage (eller 240 timer); han havde en langvarig, men fuld bedring fra den alvorlige ARDS og lever i øjeblikket et normalt liv.