급성호흡곤란증후군(ARDS)에 대한 고주파 진동 환기

배경 및 근거 최근 2개 센터 결과(1)는 중증급성호흡곤란증후군(ARDS) 환자의 생존에 고주파수 진동(HFO), 동원 기동(RM) 및 기관 가스 주입(TGI)을 결합한 유익한 효과를 지원합니다. ). HFO에 TGI를 추가하면 가스 교환이 향상됩니다(1-4). 그러나 결과에 대한 가치는 여전히 불확실합니다(1). TGI는 매우 심각한 산소 공급 장애 및/또는 고칼슘혈증에 대한 내성이 약한 환자에게 유용할 수 있습니다(2).

본 연구의 주요 목표는 1) 폐를 보호하는 재래식 기계 환기의 가능한 최상의 전략과 비교하여 생존에 대한 HFO 및 RM(HFO-RMs - 개입 그룹)의 간헐적, 병용 효과 결정입니다. (CMV - 대조군); 및 2) 호흡 기능 및 ARDS 관련 염증 반응에 대한 HFO의 작용 메커니즘의 해명.

본 임상시험의 수행을 뒷받침하는 일련의 가설은 다음과 같이 요약될 수 있습니다.

HFO + RM의 사용은 산소 공급 및 폐 순응도의 결과적 개선과 함께 폐 동원을 증가시킬 가능성이 있습니다. 적절한 호기말 양압(PEEP) 수준이 사용되는 경우 HFO와 관련된 생리적 이점이 후속 CMV 동안 유지될 가능성이 높습니다. (1).

따라서 HFO-RM을 간헐적으로 사용하면 다음과 같은 일련의 이벤트가 예상됩니다.

• 폐 모집 및 규정 준수 →

  • 후속 CMV 중 환기 압력(HFO 이전 CMV와 비교)→
  • 인공 호흡기 관련 폐 손상 위험 →
  • ARDS 관련 염증 반응 →
  • ARDS 관련 장기 또는 시스템 장애 →
• 활착

이러한 가설은 125명의 환자에 대한 이전 결과와 일치합니다(1). 현재 HFO-RMs 프로토콜은 일반화된 적용 가능성을 향상시키기 위해 이전 연구의 프로토콜에 비해 단순화될 것입니다. HFO-TGI의 사용은 선택 사항이며 1) HFO-RM 및 CMV 그룹 모두에 대한 구조 산소화 절차로 제한됩니다. 및 2) "매우 심각한 산소 공급 장애"(정의는 아래 참조) 또는 동맥 pH(pHa)/PaCO2(아래 참조)의 "저조한 조절"이 있는 HFO-RMs-그룹의 특정 환자. HFO-TGI 사용 빈도는 연구 완료 후 두 연구 그룹 간에 비교됩니다.

방법 환자 연구 프로토콜은 Institutional Review Board 승인을 받았습니다. 연구 참여의 잠재적 이점과 위험을 자세히 설명하는 정보 시트가 적격 환자의 가장 가까운 친척에게 제공됩니다. 조사자 중 한 명과 연구에 대해 논의한 후 연구 참여에 대한 서면 동의가 요청됩니다. 임상적으로 가능한 한 빨리 환자에게 연구 및 철회 권리에 대한 정보를 제공합니다.

연구 참가자는 전용 섹션에 제시된 자격 기준을 충족해야 합니다. 지속적인 환자 모니터링에는 심전도 리드 II, 심장 지수가 있거나 없는 동맥 내압(PICCO 플러스, Pulsion Medical Systems, 독일 뮌헨) 및 말초 산소 포화도(SaO2)가 포함됩니다. 미다졸람 또는 프로포폴과 펜타닐 또는 레미펜타닐을 지속적으로 주입하여 마취를 유지합니다. cisatracurium을 사용한 신경근 차단은 표준 권장 사항(6)과 주치의가 처방한 치료의 일부로 사용됩니다. 등록 후 처음 48시간 동안 모든 환자는 cisatracurium을 지속적으로 주입받습니다(7).

무작위화 환자 무작위화는 대조군(CMV) 그룹(CMV 단독으로 치료를 받음) 또는 중재(HFO-RMs) 그룹[최소 96시간의 연장된 HFO 세션으로 치료를 받음( HFO 세션은 PaO2/FiO2가 >12시간 동안 >200 mmHg로 상승하는 경우에만 96시간 시점 이전에 중단될 수 있습니다.] 그리고 필요할 때마다 최소한 12-24시간의 추가 HFO 세션이 아래 설명된 대로 CMV와 함께 배치됩니다. ).

각 참여 센터에 대해 Research Randomizer(www.randomizer.org)를 사용하여 선험적으로 1에서 200까지의 고유 난수 시퀀스가 ​​생성됩니다. 환자 연구 항목까지 은폐를 달성하기 위해 각 난수는 불투명한 봉투에 넣은 종이에 표시한 후 봉인합니다. 봉투는 해당 부서의 통계학자가 준비하며 외부에 환자 일련 번호가 표시된 레이블이 지정됩니다. 서명된 정보에 입각한 동의를 얻은 후 환자 일련 번호 주문에 따라 봉투를 개봉합니다. 따라서 각 연속 연구 항목에서 봉투가 열리고 포함된 무작위 번호가 환자의 고유 연구 번호로 할당됩니다. 짝수 및 홀수 연구 번호를 가진 환자는 각각 CMV 및 HFO-RM 그룹에 할당됩니다.

CMV 전략 무작위 배정 직후, 연구 참가자는 FiO2/PEEP의 다음 조합으로 CMV를 받게 됩니다: 0.5/10-12 cm H2O, 0.6/14-16 cm H2O, 0.7/14-16 cm H2O, 0.8/14-16 cm H2O, 0.9/16-18cm H2O, 1.0/20-24cmH2O. 산소 공급이 개선될 때마다 FiO2가 먼저 감소한 다음 앞서 언급한 FiO2/PEEP 조합에 따라 PEEP가 감소합니다. 산소 공급이 악화될 때마다 PEEP가 먼저 증가한 다음 앞서 언급한 FiO2/PEEP 조합에 따라 FiO2가 증가합니다. 높은 PEEP 사용에 대한 이론적 근거: 최근 메타 분석(8)에 따르면, 현재 프로토콜에서 제안한 것과 비슷한 PEEP 수준을 사용하면 생존율이 향상될 수 있습니다.

체질량지수 >27 kg/m2 및/또는 방광압 ≥15 mmHg인 환자에서 식도풍선법으로 호기말 경폐압(PLend-exp) 양성을 확인한다(9,10). ), 무작위화 후 처음 10일 동안 매일 1회; PLend-exp가 음수인 경우 PLend-exp가 양수(10)가 되도록 PEEP 수준이 증가합니다. 근거: 비만 환자와 복강 내압이 증가한 환자는 호기 감원을 방지하기 위해 더 높은 PEEP 수준이 필요할 가능성이 더 높습니다.

일회 호흡량은 5.5-7.5 mL/Kg 예상 체중 이내입니다. 최대 고원 압력 한계는 40cmH2O이고 목표 고원 압력은 ≤32cmH2O입니다(7). 이론적 근거: Meade et al(11)의 연구에서와 같이 더 높은 PEEP 수준을 사용할 수 있도록 더 높은 플래토 압력이 허용됩니다. 고원압이 >15분 동안 32cmH2O를 초과하면 다음 조정이 수행됩니다: 일회 호흡량 감소 최대 4.0mL/kg 예상 체중, 호흡수 최대 35/분 증가, PEEP 감소 ≥2cmH2O. 이러한 조정은 동시에 아래 제공된 가스 교환 목표를 달성해야 합니다.

호흡률은 7.20-7.45의 pHa로 적정됩니다. 흡기-호기 시간(Ι:Ε) 비율은 ≤1/2입니다. 산소화 목표는 SaO2=90-95% 및/또는 PaO2=60-80mmHg입니다. pHa<7.20에서, Y 피스를 기관 튜브(7)에 직접 연결하여 호흡 회로 데드스페이스를 최소화하고, 일회 호흡량을 예상 체중 kg당 최대 8.0mL까지 증가시키고, 호흡수를 분당 최대 35회까지 증가시킵니다. 이러한 조치가 실패하면 "pha/paCO2 조절 불량" 기준과 중탄산염 주입이 허용됩니다. 추가 옵션에는 6-7 L/min의 TGI 사용 또는 체외 CO2 제거가 포함됩니다.

CMV 그룹에서, RM(FiO2=1.0에서 40초 동안 45cmH2O의 지속적인 양압)은 무작위화 후 처음 5일 동안 3/일의 빈도로 사용됩니다. RM은 오전 9시에 시작하여 5시간마다 반복됩니다. 오후 2시에 두 번째 RM, 오후 7시에 세 번째 RM을 한다는 뜻이다. RM 중에 SaO2가 10% 감소하거나 평균 동맥압이 25% 감소하면 RM은 즉시 중단되고 다음 RM은 최소 10시간 후에 수행됩니다. 첫 번째 일일 RM이 중단되면 두 번째 RM이 취소되고 세 번째 RM이 관리됩니다. 두 번째 일일 RM이 중단되면 세 번째 일일 RM이 취소됩니다. 1일, 2일, 3일, 4일의 세 번째 일일 RM이 중단되면 다음 날 오전 9시에 다음 RM이 진행됩니다. 6일 이후에는 프로토콜화된 RM 사용이 없습니다. 이론적 근거: ARDS 발병 후 시간이 지날수록 RM 관련 산소화 개선 가능성이 감소하고 RM 관련 저혈압 위험이 증가합니다(12).

HFO-RM 전략 HFO-RM 그룹에서 HFO 세션은 무작위화 후 1-5일 동안 사용됩니다. 이론적 근거: NCT00637507에서 HFO는 중재군 환자의 ~75%에서 ≤5일 동안 사용되었습니다(1). 일일 HFO 세션은 오전 9시에 시작하여 최소 12시간 동안 진행됩니다. HFO-RM 전략은 아래에 설명되어 있습니다.

HFO 사용에 관한 최근 발표된 권장 사항(Sensormedics 3100B 인공호흡기, Sensormedics, Yorba Linda, CA, USA)에는 다음 단계가 포함됩니다(13).

1. 신경근 차단이 있거나 없는 상태에서 호흡근 활동의 폐지를 위한 충분한 수준의 진정; 후자는 처음 48시간(7) 동안 필수입니다.
2. endotracheal tube patency 확인 및 carina 위 3-4cm에 튜브 배치.
3. RM: 환자-오실레이터 연결 직후 RM이 수행됩니다(오실레이터의 피스톤이 꺼진 상태에서 40초 동안 회로 압력을 45-50cmH2O로 증가). 무작위화 후 1-5일 동안 RM은 5-6시간마다 반복됩니다. RM 중단 기준은 CMV 그룹과 동일합니다. HFO-RM 그룹에서 RM은 HFO 동안에만 사용됩니다.
4. FiO2는 처음에 1.0으로 설정되고 프로토콜에 따라 조정됩니다(아래 참조).
5. 바이어스 흐름은 60L/min으로 설정됩니다. 이론적 근거: 이 최대 바이어스 흐름 설정은 HFO 호흡 회로에서 CO2 제거를 개선할 것으로 예상됩니다.
6. 초기 진동 주파수는 4Hz이고 >7.20의 pHa로 적정됩니다. 발진 주파수의 최소값은 3.5Hz입니다. 이론적 근거: 당사의 HFO 경험에 따르면 3.5Hz 미만의 주파수를 사용하면 고주파 인공호흡기 오작동 위험 증가와 관련이 있습니다.
7. 진동 압력 진폭(ΔP)은 처음에 90cmH2O로 설정되고 >7.20(범위=60-100cmH2O)의 pHa에 따라 적정됩니다.
8. CO2 제거를 촉진하기 위해 기관 튜브 커프 누출이 배치됩니다. 4-5cmH2O의 평균 기도압(mPaw)의 관련 감소는 해당 컨트롤 노브를 사용하여 즉시 되돌릴 수 있습니다. 커프 압력은 ≥20cmH2O로 유지됩니다.
9. pHa<7.20인 경우, 3.5Hz의 진동 주파수와 100cmH2O의 최대 ΔP 설정에도 불구하고 Y 피스를 기관 튜브(7)에 직접 연결하면 호흡 회로의 데드 스페이스가 최소화됩니다. pHa가 여전히 7.20 미만이면 "pha/PaCO2 조절 불량" 기준이 충족되며 중탄산염 주입이 허용됩니다. CMV(위 참조)와 마찬가지로 추가 옵션에는 6-7L/min의 TGI 사용 또는 체외 CO2 제거가 포함됩니다.
10. I:E 비율은 1:2로 유지됩니다.
11. mPaw 조정은 다음과 같습니다. Α] 초기 mPaw=mPaw CMV + 10-13(최대 허용 가능 = 45)cm H2O, Β] 다음 2시간 이내: "최적 mPaw 설정"을 결정하기 위한 ±3cm H2O의 mPaw 적정 FiO2=1.0에서 가장 높은 PaO2를 달성하는 C] 1-2cmH2O/6시간의 속도로 mPaw의 감소, 각 하향 적정은 RM이 선행됩니다.
12. PaO2/FiO2 >200mmHg가 >6시간 동안 달성되면 환자는 HFO 시작 후 최대 96시간 후에 CMV로 돌아갑니다. HFO 시작 후 96시간 이전에 CMV로 돌아가는 것은 PaO2/FiO2가 200mmHg 이상 상승할 때마다 허용되며 HFO 동안 >12시간 동안 유지됩니다. 5-10일 이내에 환자는 PaO2/FiO2가 >12시간 동안 200mmHg 아래로 떨어질 때마다 HFO로 돌아갑니다. CMV로의 재귀환 기준은 다시 PaO2/FiO2 >200 mmHg가 >12시간 또는 10일의 끝일 때입니다. 이때 PaO2/FiO2가 100mmHg를 초과하는 경우 HFO의 모든 후속 사용은 아래에 제시된 "Rescue Oxygenation" 프로토콜에 따릅니다.
13. 6-7 L/min의 TGI는 환자가 "매우 심각한 산소 공급 장애"의 다음 기준을 충족하는 경우 옵션으로 허용됩니다. HFO CMV 이전 환자는 0.9-1.0의 FiO2가 필요합니다. (및 ≥16cmH2O의 PEEP 수준) SaO2를 90-95%(및/또는 PaO2 60-80mmHg)로 유지합니다. 이것은 ≥16 cmH2O의 PEEP 수준에서 <100 mmHg의 PaO2/FiO2를 갖는 환자와 거의 동일합니다. 이러한 경우 위에서 설명한 HFO-RMs 프로토콜의 프로토콜화된 조정 및 개입의 나머지 부분은 추가 변경 없이 사용됩니다. 이론적 근거: TGI는 임상적으로 허용 가능한 수준의 산소화를 유지하기 위해 CMV 동안 최대한의 지지가 필요한 환자에게 유용할 수 있습니다(3).

구조 산소화 두 그룹의 환자는 다음 기준을 충족하는 경우 구조 산소화를 받을 자격이 있습니다. 환자는 FiO2가 1.0이고 PEEP 수준이 20cmH2O 이상인 CMV에 있으며 지속적이고 생명을 위협하는 저산소혈증(즉, PaO2 >30분 동안 <60 mmHg), "즉시 가역적" 요인(예: 기흉, 기관관의 잘못된 위치 또는 막힘, 또는 인공호흡기 오작동). 구조 산소화 기술에는 HFO-RM 및/또는 HFO-TGI, 엎드린 자세(14), 흡입된 산화질소(산화질소 - N0), 정맥 알미트린 및 체외 막 산소화의 사용이 포함될 수 있습니다. 하나 이상의 구조 산소화 기술의 사용은 적어도 1시간 동안 생명을 위협하는 저산소혈증의 역전이 달성될 때까지 지속됩니다.

환자 추적 기준선 환자 데이터는 무작위화 전 2시간 이내에 기록됩니다. 일일 기록에는 생리학적/실험실 데이터(무작위화 후 1-28일), 개입 관련 합병증(1-10일; 예: RM 유발 저혈압 또는 불포화), 기계 환기 관련 기압상해가 포함됩니다. 병적 가스 수집을 위한 흉부 방사선 사진, 예. 기흉], 장기/시스템 장애 및 투약(1-60일)에 대한 데이터, 보조 없이 호흡을 유지하지 못하는 에피소드 및 다양한 합병증(퇴원 또는 사망까지; 예: 감염, 헤파린 유발 혈소판 감소증).

1-10일 동안 생리학적 측정 세트는 다음과 같이 얻을 수 있습니다. 및 5일 후 CMV 그룹에서와 같이. 측정에는 동맥/중앙-정맥 혈액-가스 분석, 혈역학 및 CMV(호흡 순응도 포함) 동안의 호흡 역학이 포함됩니다. 또한 1-10일의 각 날 아침에 이전 24시간 동안의 체액 균형을 결정하고 기록합니다. 그룹 간 비교를 위해 두 그룹 모두 오전 8시 30분에서 9시 사이에 얻은 CMV 데이터를 사용합니다. 일일 수분 균형도 두 그룹 간에 비교됩니다.

마지막으로, 1-5일 동안 HFO-TGI를 받은 환자의 경우, 잠재적인 TGI 관련 기관 점막 손상을 감지하기 위해 6일 아침에 간단한 기관 광섬유 검사를 실시합니다. 기관지경 소견은 다음과 같이 정의됩니다: 등급 I: 분홍색 및 반짝이는 기관 점막; 등급 II: 화농성 분비물이 있거나 없는 붉어지거나 부어오른 점막; 등급 IIIA: 출혈성 점막 및/또는 혈전성 물질의 존재; 등급 IIIB: 특히 융기부에서 제한된 국소 괴사 및/또는 괴사성 점막 슬러프의 존재; 및 등급 IIIC: 특히 융기부에서 광범위하게 국소화된 괴사 및/또는 괴사성 점막 슬러프의 존재. 등급 IIIA-IIIC 결과는 TGI 관련 점막 손상을 암시하는 것으로 간주됩니다. 출혈 체질(존재하는 경우)은 등급 IIIA 소견에 대한 독립적인 위험 인자로 간주되어야 합니다. 환자의 TGI 관련 기관 점막 손상을 시사하는 결과는 특정 환자의 구조 산소화를 위해 HFO-TGI를 더 이상 사용하지 않을 것입니다.

기관지폐포 세척(BAL) ≤100 mL의 BAL은 두 그룹의 환자에서 무작위 배정 후 1일과 6일에 수행됩니다. PaO2/FiO2가 >100mmHg에서 >12시간 동안 유지되고 내부 직경이 8.5mm 이상인 기관지관 또는 기관절개관으로 삽관된 환자는 BAL에 적합합니다. (추가) RM은 광섬유 기관지경 시술 후에 수행됩니다. BAL 유체 샘플은 미생물 배양, 세포 수 및 인지질, 계면활성제 관련 단백질 및 염증 마커의 농도 결정에 사용됩니다. 앞서 언급한 연구 개입의 목적은 계면활성제 및 ARDS 관련 염증의 기능에 대한 HFO의 효과를 밝히는 것입니다(15-18). 기관지경 시술 중에 말초 혈액에서 동일한 염증 마커의 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플도 채취합니다.

BAL 유체 연구 BAL 유체 흡인액의 초기 20mL 부분은 미생물 배양을 위해 전송되고 나머지는 얼음처럼 차가운 튜브에 저장됩니다. 이어서, BAL 유체를 멸균 거즈를 통해 여과하고 4℃에서 15분 동안 500g에서 원심분리한다. 상청액은 염증 마커, 인지질 및 계면활성제 관련 단백질의 농도를 측정하는 데 사용됩니다. 퇴적물은 총 세포 수, 세포 유형 결정 및 Neubauer 플레이트에서 세포 생존 가능성 추정에 사용됩니다. 상청액과 침전물은 모두 -700C에서 보관됩니다.

계면활성제 응집체, 계면활성제 관련 단백질 및 염증 마커 500g 원심분리의 무세포 상청액은 4℃에서 90분 동안 30,000g/100,000g에서 추가 연속 원심분리를 받게 됩니다. 이것은 크기에 따라 계면활성제 집합체를 분리하기 위해 수행됩니다. LSA(Large Surfactant Aggregate)는 30,000g의 원심분리 침전물에서 얻을 수 있습니다. LSA는 폐포 표면 장력의 주요 결정 요인으로 간주됩니다. 덜 활성인 작은 계면활성제 응집체와 매우 작은 계면활성제 응집체는 100,000g 원심분리의 침전물과 상층액에서 각각 얻을 수 있습니다(15).

계면활성제 연구에는 총 지질 농도, 박층 크로마토그래피를 통한 지질 등급 분리, 지질 인 함량 결정(15) 및 계면활성제 관련 단백질(17)이 포함됩니다. 또한, 상청액을 분석하여 종양 괴사 인자(TNF) 알파, 인터루킨(IL) 1-베타, IL-1 수용체 길항제, IL-6, IL-8, 형질전환 성장 인자 알파(16, 18), 액티빈 알파 및 폴리스타틴, 반면 말초혈액에서는 동일한 염증 마커가 결정될 것이다.

조사 개입의 잠재적 위험 및 그 예방 잠재적 위험: 기압상해. 예방 조치: 이 잠재적 위험은 CMV 또는 HFO 동안 동일하게 높습니다(19,20). 예방에는 산소화 및 폐 순응도의 빠른 HFO-RM 관련 개선과 후속 CMV 동안 환기 압력의 결과적인 감소가 포함됩니다. 기관지경 관련 기압상해의 이론적 위험과 관련하여, 기관지경 검사는 숙련된 시술자가 수행하고 절차 내 환기(예상 체중 kg당 35mL의 일회 호흡량 2-3mL/분 및 PEEP를 일시적으로 0-5 cmH2O)도 숙련된 의사가 관리합니다. 잠재적 위험: 저혈압-심박출량 저하. 예방 조치: 이 잠재적 위험은 CMV 또는 HFO 동안 동일하게 높습니다(19,20). RM과 관련된 경우 RM은 ≥10시간 동안 중단됩니다(RM으로 인한 불포화의 경우에도 마찬가지입니다. 위 참조). TGI 관련 합병증: TGI는 단기간 사용하기 때문에 이러한 합병증은 예상되지 않습니다(1-4). 그럼에도 불구하고 TGI는 기관 점막 손상, 분비물 흡인, 기흉, 가스 색전증 및 혈역학적 손상을 유발할 수 있다(1-4). NCT00637507에서 개입 그룹의 61명의 환자 중 1명(1.6%)이 가역적인 기관 점막 손상을 입었을 수 있습니다(1). 이 환자는 10일(또는 240시간) 동안 총 118.3시간 동안 TGI를 받았습니다. 그는 심한 ARDS에서 장기화되었지만 완전한 회복을 했으며 현재 정상적인 삶을 영위하고 있습니다.