Ventilazione oscillatoria ad alta frequenza per la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)

BACKGROUND E RAZIONALE I recenti risultati di due centri (1) supportano un effetto benefico dell'oscillazione ad alta frequenza combinata (HFO), delle manovre di reclutamento (RM) e dell'insufflazione di gas tracheale (TGI) sulla sopravvivenza dei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto grave (ARDS) ). L'aggiunta di TGI all'HFO migliora lo scambio di gas (1-4); tuttavia, il suo valore rispetto al risultato rimane ancora incerto (1). Il TGI è probabilmente utile nei pazienti con disturbi dell'ossigenazione molto gravi e/o scarsa tolleranza all'ipercapnia (2).

Gli obiettivi principali del presente studio sono 1) La determinazione dell'effetto dell'uso combinato e intermittente di HFO e RM (HFO-RM - gruppo di intervento) sulla sopravvivenza rispetto alla migliore strategia possibile di ventilazione meccanica convenzionale a protezione polmonare (CMV - gruppo di controllo); e 2) la delucidazione del meccanismo d'azione dell'HFO sulla funzione respiratoria e sulla risposta infiammatoria correlata all'ARDS.

Le ipotesi consecutive a sostegno dello svolgimento del presente processo possono essere così riassunte:

L'uso di HFO + RM probabilmente aumenterà il reclutamento polmonare, con conseguenti miglioramenti nell'ossigenazione e nella compliance polmonare I benefici fisiologici correlati all'HFO saranno probabilmente mantenuti durante il successivo CMV, se viene utilizzato un livello adeguato di pressione positiva di fine espirazione (PEEP) (1).

Pertanto, dall'uso intermittente di HFO-RM è prevista la seguente sequenza di eventi:

• Reclutamento polmonare e conformità →

  • Pressioni di ventilazione durante il CMV successivo (rispetto al CMV pre-HFO)→
  • Rischio di danno polmonare associato al ventilatore →
  • Risposta infiammatoria correlata all'ARDS →
  • Guasti di organi o sistemi correlati all'ARDS →
• Sopravvivenza

Queste ipotesi sono coerenti con i precedenti risultati su 125 pazienti (1). Il presente protocollo HFO-RM sarà semplificato rispetto a quello del nostro precedente studio, al fine di migliorarne l'applicabilità generalizzata. L'uso di HFO-TGI sarà facoltativo e limitato a 1) procedure di ossigenazione di salvataggio sia per gli HFO-RM che per il gruppo CMV; e 2) alcuni pazienti del gruppo HFO-RMs con "disturbi dell'ossigenazione molto gravi" (vedi sotto per la definizione), o "scarso controllo" del pH arterioso (pHa)/PaCO2 (vedi sotto). La frequenza dell'uso di HFO-TGI sarà confrontata tra i 2 gruppi di studio dopo il completamento dello studio.

METODI Pazienti Il protocollo dello studio ha ricevuto l'approvazione dell'Institutional Review Board. Ai parenti prossimi dei pazienti idonei verrà fornito un foglio informativo che dettaglia i potenziali benefici e rischi della partecipazione allo studio. Dopo la discussione dello studio con uno dei ricercatori, sarà richiesto un consenso scritto del parente prossimo per la partecipazione allo studio. Non appena clinicamente fattibile, i pazienti saranno informati dello studio e del loro diritto a ritirarsi.

I partecipanti allo studio devono soddisfare i criteri di ammissibilità presentati nella sezione dedicata. Il monitoraggio continuo del paziente includerà la derivazione elettrocardiografica II, la pressione intra-arteriosa con/senza indice cardiaco (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Monaco, Germania) e la saturazione periferica di ossigeno (SaO2). L'anestesia verrà mantenuta con infusioni continue di midazolam o propofol e fentanil o remifentanil. Il blocco neuromuscolare con cisatracurio verrà utilizzato in accordo con le raccomandazioni standard (6) e come parte del trattamento medico prescritto dal medico. Durante le prime 48 ore successive all'arruolamento, tutti i pazienti riceveranno un'infusione continua di cisatracurio (7).

Randomizzazione La randomizzazione dei pazienti comporterà l'assegnazione al gruppo di controllo (CMV) (che riceverà il trattamento solo con CMV) o al gruppo di intervento (HFO-RM) [che riceverà il trattamento con una sessione HFO estesa di almeno 96 ore ( La sessione HFO può essere interrotta prima delle 96 ore solo se la PaO2/FiO2 sale a >200 mmHg per >12 ore)] e, se necessario, ulteriori sessioni HFO di almeno 12-24 ore, intervallate da CMV come descritto di seguito ).

Per ogni centro partecipante verrà generata a priori una sequenza di numeri casuali univoci da 1 a 200 con il Research Randomizer (www.randomizer.org). Per ottenere l'occultamento fino all'ingresso nello studio del paziente, ogni numero casuale verrà segnato su un pezzo di carta inserito in una busta opaca, che verrà successivamente sigillata. Le buste saranno preparate dallo statistico del reparto, e saranno etichettate esternamente con il numero di matricola del paziente. Le buste verranno aperte seguendo l'ordine del numero di serie del paziente dopo l'ottenimento del consenso informato firmato. Pertanto, ad ogni iscrizione consecutiva allo studio, verrà aperta una busta e il numero casuale in essa contenuto verrà assegnato al paziente come suo numero di studio univoco. I pazienti con numeri di studio pari e dispari saranno assegnati rispettivamente al gruppo CMV e HFO-RM.

Strategia CMV Immediatamente dopo la randomizzazione, i partecipanti allo studio riceveranno CMV con le seguenti combinazioni di FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14-16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Ogni volta che l'ossigenazione migliora, la FiO2 verrà prima ridotta, seguita dalla riduzione della PEEP secondo le suddette combinazioni FiO2/PEEP. Ogni volta che l'ossigenazione si deteriora, la PEEP verrà aumentata per prima, seguita dall'aumento della FiO2 secondo le suddette combinazioni FiO2/PEEP. Razionale per l'uso di PEEP elevata: Secondo una recente meta-analisi (8), l'uso di livelli di PEEP paragonabili a quelli proposti dal presente protocollo può essere associato a una migliore sopravvivenza.

Nei pazienti con indice di massa corporea >27 kg/m2 e/o pressione vescicale >15 mmHg, la positività della pressione transpolmonare di fine espirazione (PLend-exp) sarà confermata con la tecnica del palloncino esofageo (9,10 ), una volta al giorno per i primi 10 giorni dopo la randomizzazione; in caso di PLend-exp negativo, il livello di PEEP verrà aumentato in modo che PLend-exp diventi positivo (10); razionale: i pazienti obesi e i pazienti con aumentata pressione intra-addominale hanno maggiori probabilità di richiedere livelli di PEEP più elevati per la prevenzione del dereclutamento espiratorio.

Il volume corrente sarà compreso tra 5,5 e 7,5 ml/Kg di peso corporeo previsto. Il limite massimo della pressione di plateau sarà di 40 cmH2O e la pressione di plateau target sarà ≤32 cmH2O (7); razionale: come nello studio di Meade et al (11), sarà tollerata una pressione di plateau più elevata per consentire l'uso di un livello di PEEP più elevato. Quando la pressione di plateau supera i 32 cmH2O per >15 min, verranno effettuati i seguenti aggiustamenti: riduzione del volume corrente fino a 4,0 mL/kg di peso corporeo previsto, aumento della frequenza respiratoria fino a 35/min e riduzione della PEEP di ≥2 cmH2O. Tali adeguamenti dovranno comportare contestualmente il raggiungimento degli obiettivi di scambio gas sotto indicati.

La frequenza respiratoria sarà titolata a un pHa di 7,20-7,45. Il rapporto tra tempo inspiratorio ed espiratorio (Ι:Ε) sarà ≤1/2. L'obiettivo di ossigenazione sarà SaO2=90-95% e/o PaO2=60-80 mmHg. A pHa<7,20, lo spazio morto del circuito respiratorio verrà ridotto al minimo collegando il raccordo a Y direttamente al tubo tracheale (7), il volume corrente verrà aumentato fino a 8,0 ml/kg di peso corporeo previsto e la frequenza respiratoria verrà aumentata fino a 35/min. Se queste misure falliscono, sarà consentito il criterio di "scarso controllo di pHa/PaCO2" e l'uso di un'infusione di bicarbonato. Ulteriori opzioni includeranno l'uso di TGI di 6-7 L/min o la rimozione extracorporea di CO2.

Nel gruppo CMV, le RM (pressione continua positiva delle vie aeree di 45 cmH2O per 40 s a FiO2=1.0) saranno utilizzate con una frequenza di 3/giorno per i primi 5 giorni dopo la randomizzazione. Gli RM inizieranno alle 9:00 e saranno ripetuti ogni 5 ore; ciò significa che il secondo RM verrà eseguito alle 14:00 e il terzo RM alle 19:00. Se durante una RM la SaO2 scende del 10% o la pressione arteriosa media scende del 25%, la RM verrà immediatamente interrotta e la successiva RM verrà eseguita dopo almeno 10 ore. Se il primo RM giornaliero viene interrotto, il secondo RM verrà annullato e il terzo RM verrà somministrato. Se il secondo RM giornaliero viene interrotto, il terzo RM giornaliero verrà annullato. Se il terzo RM giornaliero dei giorni 1, 2, 3 o 4 viene interrotto, il successivo RM sarà condotto alle 9:00 del giorno successivo. Dopo il giorno 6, non ci sarà alcun uso protocollato di RM; razionale: con il passare del tempo dall'insorgenza dell'ARDS, la probabilità di miglioramento dell'ossigenazione associata a RM diminuisce e aumenta il rischio di ipotensione correlata a RM (12).

Strategia HFO-RMs Nel gruppo HFO-RMs, le sessioni HFO verranno utilizzate durante i giorni 1-5 dopo la randomizzazione; razionale: in NCT00637507 HFO è stato utilizzato per ≤5 giorni in ~75% dei pazienti del gruppo di intervento (1). Le sessioni HFO giornaliere inizieranno alle 9:00 e dureranno un minimo di 12 ore. La strategia HFO-RM è descritta di seguito.

Le raccomandazioni recentemente pubblicate riguardanti l'uso di HFO (ventilatore Sensormedics 3100B, Sensormedics, Yorba Linda, CA, USA) includono i seguenti passaggi (13).

1. Livello di sedazione sufficiente per l'abolizione dell'attività dei muscoli respiratori, con o senza blocco neuromuscolare; quest'ultimo sarà obbligatorio durante le prime 48 ore (7).
2. Conferma della pervietà del tubo endotracheale e posizionamento del tubo a 3-4 cm sopra la carena.
3. RM: Immediatamente dopo la connessione paziente-oscillatore, verrà eseguito un RM (aumento della pressione del circuito a 45-50 cmH2O per 40 s con il pistone dell'oscillatore spento). Durante i giorni 1-5 post-randomizzazione, gli RM verranno ripetuti ogni 5-6 ore. I criteri di interruzione della RM saranno gli stessi del gruppo CMV. Nel gruppo HFO-RM, gli RM saranno utilizzati esclusivamente durante l'HFO.
4. La FiO2 verrà inizialmente impostata a 1,0 e quindi regolata in base al protocollo (vedere di seguito).
5. Il flusso bias sarà impostato a 60 L/min; razionale: questa impostazione del flusso bias massimo dovrebbe comportare una migliore eliminazione di CO2 dal circuito respiratorio HFO.
6. La frequenza iniziale di oscillazione sarà di 4 Hz, e sarà titolata a un pHa >7.20. Il valore minimo della frequenza di oscillazione sarà di 3,5 Hz; razionale: la nostra esperienza HFO suggerisce che l'uso di frequenze <3,5 Hz è associato ad un aumentato rischio di malfunzionamento del ventilatore ad alta frequenza.
7. L'ampiezza della pressione oscillatoria (ΔP) sarà inizialmente fissata a 90 cmH2O e sarà titolata secondo un pHa >7.20 (range=60-100 cm H2O).
8. Verrà posizionata una perdita dalla cuffia del tubo tracheale per facilitare l'eliminazione della CO2. L'associata riduzione della pressione media delle vie aeree (mPaw) di 4-5 cmH2O verrà immediatamente invertita utilizzando la manopola di controllo corrispondente. La pressione della cuffia sarà mantenuta a ≥20 cmH2O.
9. Se pHa<7.20, nonostante una frequenza di oscillazione di 3,5 Hz e un'impostazione ΔP massima di 100 cmH2O, lo spazio morto del circuito respiratorio sarà ridotto al minimo collegando il pezzo a Y direttamente al tubo tracheale (7). Se il pHa rimane ancora <7,20, il criterio di "scarso controllo di pHa/PaCO2" sarà soddisfatto e sarà consentito l'uso di un'infusione di bicarbonato. Come durante il CMV (vedi sopra), opzioni aggiuntive includeranno l'uso di TGI di 6-7 L/min o la rimozione extracorporea di CO2.
10. Il rapporto I:E sarà mantenuto a 1:2.
11. Le regolazioni di mPaw saranno le seguenti: Α] mPaw iniziale=mPaw CMV + 10-13 (massimo consentito=45) cm H2O, Β] Entro le successive 2 ore: titolazioni mPaw di ±3 cm H2O per determinare l'"impostazione ottimale di mPaw" che raggiunge la PaO2 più alta a FiO2=1.0, e C] Riduzione di mPaw a una velocità di 1-2 cmH2O/6 ore, con ogni titolazione verso il basso preceduta da un RM.
12. I pazienti torneranno al CMV dopo un massimo di 96 ore dall'inizio dell'HFO, a condizione che venga raggiunta una PaO2/FiO2 >200 mmHg per >6 ore. Il ritorno al CMV prima di 96 ore dall'inizio dell'HFO sarà consentito ogni volta che gli aumenti di PaO2/FiO2 >200 mmHg saranno raggiunti e mantenuti per >12 ore durante l'HFO. Entro i giorni 5-10, i pazienti torneranno all'HFO ogni volta che la PaO2/FiO2 scende al di sotto di 200 mmHg per >12 ore; il criterio di ritorno al CMV sarà nuovamente PaO2/FiO2 >200 mmHg per >12 ore o alla fine del giorno 10, a condizione che in questo momento PaO2/FiO2 superi i 100 mmHg; qualsiasi uso successivo di HFO avverrà secondo il protocollo di "Rescue Oxygenation" presentato di seguito.
13. Un TGI di 6-7 L/min sarà consentito come opzione se il paziente soddisfa il seguente criterio di "disturbo dell'ossigenazione molto grave": Durante il CMV pre-HFO, il paziente richiede una FiO2 di 0,9-1,0 (e un livello di PEEP ≥16 cmH2O) per mantenere una SaO2 del 90-95% (e/o una PaO2 di 60-80 mmHg); questo è virtualmente equivalente a un paziente con una PaO2/FiO2 <100 mmHg a un livello di PEEP di ≥16 cmH2O. In tali casi, il resto degli adeguamenti e degli interventi protocollati sopra descritti del protocollo HFO-RM verrà utilizzato senza ulteriori modifiche; razionale: il TGI può essere utile nei pazienti che richiedono il massimo supporto durante il CMV per mantenere un livello di ossigenazione clinicamente accettabile (3).

Ossigenazione di salvataggio I pazienti di entrambi i gruppi saranno idonei per l'ossigenazione di salvataggio se soddisfano il seguente criterio: Il paziente è in CMV con una FiO2 di 1,0 e un livello di PEEP di ≥20 cmH2O e ha un'ipossiemia prolungata e pericolosa per la vita (cioè, PaO2 <60 mmHg per >30 min), non associato a un fattore "prontamente reversibile" (ad es. pneumotorace, malposizionamento o ostruzione del tubo tracheale o malfunzionamento del ventilatore). Le tecniche di ossigenazione di salvataggio possono includere l'uso di HFO-RM e/o HFO-TGI, posizione prona (14), ossido nitrico inalato (ossido nitrico - ΝΟ), almitrina endovenosa e ossigenazione extracorporea della membrana. L'uso di una o più tecniche di ossigenazione di salvataggio durerà almeno fino al raggiungimento dell'inversione dell'ipossiemia pericolosa per la vita per 1 ora.

Follow-up del paziente I dati del paziente al basale verranno registrati entro 2 ore prima della randomizzazione. Le registrazioni giornaliere includeranno dati fisiologici/di laboratorio (giorni 1-28 post-randomizzazione), complicanze associate all'intervento (giorni 1-10; esempi: ipotensione o desaturazione indotta da RM), barotrauma associato alla ventilazione meccanica [radiologi indipendenti dallo studio valuteranno radiografie del torace per raccolta/i di gas patologici, ad es. pneumotorace], dati su disfunzioni di organi/sistemi e farmaci (giorni 1-60), episodi di mancato mantenimento della respirazione non assistita e complicazioni varie (fino alla dimissione dall'ospedale o alla morte; esempi: infezioni, trombocitopenia indotta da eparina).

Durante i giorni 1-10, le serie di misurazioni fisiologiche saranno ottenute come segue: 1) gruppo CMV: 3 misurazioni/giorno, a partire dalle 8:30 2) gruppo HFO-RMs: appena prima, durante e 6 ore dopo l'HFO, e come nel gruppo CMV dopo il giorno 5. Le misurazioni includeranno l'emogasanalisi arteriosa/centrale-venosa, l'emodinamica e la meccanica respiratoria durante il trattamento con CMV (compresa la compliance respiratoria); inoltre, la mattina di ciascuno dei giorni 1-10, determineremo e registreremo il bilancio idrico delle 24 ore precedenti. Per i confronti tra i gruppi, utilizzeremo i dati CMV ottenuti entro le 8:30-9:00 in entrambi i gruppi. Verrà inoltre confrontato il bilancio idrico giornaliero tra i 2 gruppi.

Infine, nei pazienti che hanno ricevuto HFO-TGI durante i giorni 1-5, la mattina del giorno 6 verrà condotta una breve ispezione a fibre ottiche della trachea per rilevare qualsiasi potenziale danno della mucosa tracheale associato a TGI. I reperti broncoscopici saranno definiti come segue: Grado I: mucosa tracheale rosa e brillante; Grado II: mucosa arrossata e/o tumefatta con/senza presenza di secrezioni purulente; Grado IIIA: mucosa emorragica e/o presenza di materiale trombotico; Grado IIIB: necrosi localizzata limitata, soprattutto alla carena, e/o presenza di slough mucoso necrotico; e Grado IIIC: estesa necrosi localizzata, specialmente a livello della carena, e/o presenza di slough mucoso necrotico. I risultati di grado IIIA-IIIC saranno considerati indicativi di danno della mucosa correlato a TGI. Una diatesi emorragica (se presente) dovrebbe essere considerata come un fattore di rischio indipendente per reperti di Grado IIIA. I risultati indicativi di danno della mucosa tracheale correlato a TGI in un paziente non comporteranno l'ulteriore utilizzo di HFO-TGI per l'ossigenazione di salvataggio in quel particolare paziente.

Lavaggio broncoalveolare (BAL) BAL di ≤100 mL sarà eseguito il giorno 1 e 6 post-randomizzazione nei pazienti di entrambi i gruppi. I pazienti saranno idonei per il BAL se la loro PaO2/FiO2 è stata mantenuta a >100 mmHg per >12 ore e sono intubati con un tubo orotracheale con un diametro interno di ≥8,5 mm o un tubo tracheostomico. Un RM (aggiuntivo) verrà eseguito dopo la procedura broncoscopica a fibre ottiche. I campioni di fluido BAL saranno utilizzati per colture microbiologiche, conta cellulare e determinazione della concentrazione di fosfolipidi, proteine ​​correlate ai tensioattivi e marcatori infiammatori. Lo scopo dei suddetti interventi investigativi è la delucidazione dell'effetto dell'HFO sulla funzione del tensioattivo e sull'infiammazione correlata all'ARDS (15-18). Durante le procedure broncoscopiche verranno prelevati anche campioni di sangue per la determinazione delle concentrazioni degli stessi marcatori infiammatori nel sangue periferico.

Studi sul fluido BAL La porzione iniziale di 20 mL dell'aspirato fluido BAL verrà inviata per colture microbiologiche e il resto verrà conservato in provette ghiacciate. Successivamente, il fluido BAL sarà filtrato attraverso garza sterile e centrifugato a 500 g per 15 min a 4°C. Il supernatante sarà utilizzato per la determinazione delle concentrazioni di marcatori infiammatori, fosfolipidi e proteine ​​correlate ai tensioattivi. Il sedimento sarà utilizzato per la conta cellulare totale, la determinazione del tipo cellulare e la stima della vitalità cellulare su una piastra di Neubauer. Sia il supernatante che il sedimento saranno conservati a -70°C.

Aggregati di tensioattivi, proteine ​​correlate ai tensioattivi e marcatori infiammatori Il surnatante privo di cellule della centrifugazione di 500 g sarà sottoposto ad ulteriore centrifugazione consecutiva a 30.000 g και 100.000 g per 90 minuti a 4°C. Questo sarà fatto per separare gli aggregati tensioattivi in ​​base alla loro dimensione. I Large Surfactant Aggregates (LSAs) saranno ottenuti dal sedimento di centrifugazione di 30.000 g. Gli LSA sono considerati i principali determinanti della tensione superficiale alveolare. I piccoli aggregati di tensioattivi meno attivi e gli aggregati di tensioattivi molto piccoli saranno rispettivamente ottenuti dal sedimento e dal supernatante della centrifugazione di 100.000 g (15).

Gli studi sui tensioattivi includeranno la concentrazione lipidica totale, la separazione delle classi lipidiche con cromatografia su strato sottile, la determinazione del contenuto di fosforo lipidico (15) e le proteine ​​correlate ai tensioattivi (17). Inoltre, il surnatante sarà analizzato per determinare le concentrazioni di fattore di necrosi tumorale (TNF) alfa, interleuchina (IL) 1-beta, antagonista del recettore dell'IL-1, IL-6, IL-8, fattore di crescita trasformante alfa (16, 18), activina alfa e folistatina, mentre gli stessi marcatori infiammatori saranno determinati nel sangue periferico.

RISCHI POTENZIALI DEGLI INTERVENTI INDAGINI E LORO PREVENZIONE Rischio potenziale: Barotrauma. Misure preventive: questo rischio potenziale è ugualmente elevato durante CMV o HFO (19,20). La prevenzione include il rapido miglioramento correlato agli HFO-RM nell'ossigenazione e nella compliance polmonare e la conseguente riduzione delle pressioni di ventilazione durante il successivo CMV. Per quanto riguarda il rischio teorico di barotrauma correlato alla broncoscopia, le broncoscopie saranno eseguite da un operatore esperto e la ventilazione intraprocedurale (comprendente volumi correnti di 2-3 mL/kg di peso corporeo previsto a velocità di 35/min e PEEP temporaneamente ridotta a 0-5 cmH2O) saranno gestiti anche da un medico esperto. Rischio potenziale: calo dell'ipotensione nella gittata cardiaca. Misure preventive: questo rischio potenziale è ugualmente elevato durante CMV o HFO (19,20). Se associati a RM, gli RM verranno interrotti per ≥10 ore (questo vale anche per i casi di desaturazione indotta da RM - vedi sopra). Complicazioni correlate a TGI: tali complicazioni non sono previste, poiché ci sarà solo un uso a breve termine di TGI (1-4). Tuttavia, la TGI può causare danni alla mucosa tracheale, ispissione di secrezioni, pneumotorace, embolia gassosa e compromissione emodinamica (1-4). In NCT00637507, 1 dei 61 pazienti del gruppo di intervento (1,6%) potrebbe aver subito una lesione reversibile della mucosa tracheale (1). Questo paziente aveva ricevuto TGI per un totale di 118,3 ore in un periodo di 10 giorni (o 240 ore); ha avuto un recupero prolungato ma completo dalla grave ARDS e attualmente conduce una vita normale.