Ventilação oscilatória de alta frequência para síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO Resultados recentes de dois centros (1) suportam um efeito benéfico da oscilação combinada de alta frequência (HFO), manobras de recrutamento (RMs) e insuflação de gás traqueal (TGI) na sobrevida de pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo grave (SDRA ). A adição de TGI ao HFO melhora a troca gasosa (1-4); no entanto, seu valor em relação ao resultado ainda permanece incerto (1). TGI é provavelmente útil em pacientes com distúrbios de oxigenação muito graves e/ou baixa tolerância à hipercapnia (2).

Os principais objetivos do presente estudo são 1) A determinação do efeito do uso intermitente e combinado de HFO e RMs (HFO-RMs - grupo de intervenção) na sobrevida em comparação com a melhor estratégia possível de ventilação mecânica convencional protetora do pulmão (CMV - grupo controle); e 2) a elucidação do mecanismo de ação do HFO na função respiratória e na resposta inflamatória relacionada à SDRA.

As hipóteses consecutivas que sustentam a condução do presente estudo podem ser resumidas da seguinte forma:

O uso de HFO + RMs provavelmente aumentará o recrutamento pulmonar, com consequentes melhorias na oxigenação e na complacência pulmonar. (1).

Portanto, a seguinte sequência de eventos é esperada do uso intermitente de HFO-RMs:

• Recrutamento e Conformidade Pulmonar →

  • Pressões de ventilação durante a CMV subsequente (em comparação com pré-HFO CMV)→
  • Risco de lesão pulmonar associada ao ventilador →
  • Resposta inflamatória relacionada à SDRA →
  • Falha(s) de órgão ou sistema relacionada à SDRA →
• Sobrevivência

Essas hipóteses são consistentes com resultados anteriores em 125 pacientes (1). O presente protocolo HFO-RMs será simplificado em relação ao nosso estudo anterior, a fim de melhorar sua aplicabilidade generalizada. O uso do HFO-TGI será opcional e limitado a 1) procedimentos de oxigenação de resgate para os grupos HFO-RMs e CMV; e 2) certos pacientes do grupo HFO-RMs com "distúrbios de oxigenação muito graves" (ver definição abaixo) ou "controle deficiente" do pH arterial (pHa)/PaCO2 (ver abaixo). A frequência de uso de HFO-TGI será comparada entre os 2 grupos de estudo após a conclusão do estudo.

MÉTODOS Pacientes O protocolo do estudo recebeu aprovação do Conselho de Revisão Institucional. Uma folha de informações detalhando os benefícios e riscos potenciais da participação no estudo será fornecida aos parentes mais próximos dos pacientes elegíveis. Após a discussão do estudo com um dos investigadores, será solicitado um consentimento por escrito do parente mais próximo para a participação no estudo. Assim que for clinicamente viável, os pacientes serão informados sobre o estudo e sobre seu direito de desistir.

Os participantes do estudo devem cumprir os critérios de elegibilidade apresentados na seção dedicada. O monitoramento contínuo do paciente incluirá derivação eletrocardiográfica II, pressão intra-arterial com/sem índice cardíaco (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Munique, Alemanha) e saturação periférica de oxigênio (SaO2). A anestesia será mantida com infusões contínuas de midazolam ou propofol e fentanil ou remifentanil. O bloqueio neuromuscular com cisatracúrio será usado de acordo com as recomendações padrão (6) e como parte do tratamento médico prescrito pelo médico assistente. Durante as primeiras 48 horas após a inscrição, todos os pacientes receberão uma infusão contínua de cisatracúrio (7).

Randomização A randomização do paciente resultará na atribuição ao grupo controle (CMV) (que receberá tratamento apenas com CMV) ou ao grupo intervenção (HFO-RMs) [que receberá tratamento com uma sessão estendida de HFO de pelo menos 96 horas ( A sessão de HFO pode ser interrompida antes das 96 horas apenas se a PaO2/FiO2 aumentar para >200 mmHg por >12 horas)] e, sempre que necessário, sessões adicionais de HFO de pelo menos 12-24 horas, intercaladas com CMV conforme descrito abaixo ).

Para cada centro participante, uma sequência de números aleatórios exclusivos de 1 a 200 será gerada a priori com o Research Randomizer (www.randomizer.org). Para obter ocultação até a entrada do paciente no estudo, cada número aleatório será marcado em um pedaço de papel colocado em um envelope opaco, que será posteriormente lacrado. Os envelopes serão preparados pelo estatístico do departamento e serão rotulados externamente com o número de série do paciente. Os envelopes serão abertos seguindo a ordem do número de série do paciente após a obtenção do consentimento informado assinado. Assim, em cada entrada consecutiva no estudo, um envelope será aberto e o número aleatório que ele contém será atribuído ao paciente como seu número de estudo exclusivo. Os pacientes com números de estudo pares e ímpares serão alocados para o grupo CMV e HFO-RMs, respectivamente.

Estratégia CMV Imediatamente após a randomização, os participantes do estudo receberão CMV com as seguintes combinações de FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14-16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cmH2O. Sempre que a oxigenação melhorar, a FiO2 será reduzida primeiro, seguida da redução da PEEP de acordo com as combinações FiO2/PEEP mencionadas anteriormente. Sempre que a oxigenação piorar, o PEEP será aumentado primeiro, seguido pelo aumento da FiO2 de acordo com as combinações de FiO2/PEEP mencionadas anteriormente. Justificativa para o uso de PEEP elevado: De acordo com uma meta-análise recente (8), o uso de níveis de PEEP comparáveis ​​aos propostos pelo presente protocolo pode estar associado a uma melhor sobrevida.

Em pacientes com índice de massa corporal >27 kg/m2 e/ou pressão vesical ≥15 mmHg, a positividade da pressão transpulmonar expiratória final (PLend-exp) será confirmada com a técnica do balão esofágico (9,10 ), uma vez ao dia durante os primeiros 10 dias pós-randomização; em caso de PLend-exp negativo, o nível de PEEP será aumentado para que o PLend-exp se torne positivo (10); justificativa: pacientes obesos e pacientes com aumento da pressão intra-abdominal são mais propensos a exigir níveis mais elevados de PEEP para a prevenção de desrecrutamento expiratório.

O volume corrente estará dentro de 5,5-7,5 mL/Kg de peso corporal previsto. O limite máximo de pressão de platô será de 40 cmH2O e a pressão de platô alvo será ≤32 cmH2O (7); justificativa: assim como no estudo de Meade et al (11), uma pressão de platô mais alta será tolerada para permitir o uso de um nível de PEEP mais alto. Quando a pressão de platô exceder 32 cmH2O por >15 min, os seguintes ajustes serão realizados: redução do volume corrente até 4,0 mL/kg de peso corporal previsto, aumento da frequência respiratória até 35/min e redução da PEEP em ≥2 cmH2O. Esses ajustes terão que resultar simultaneamente na realização das metas de troca de gás fornecidas abaixo.

A frequência respiratória será titulada para um pHa de 7,20-7,45. A relação entre o tempo inspiratório e expiratório (Ι:Ε) será ≤1/2. A meta de oxigenação será SaO2=90-95% e/ou PaO2=60-80 mmHg. Em pHa <7,20, o espaço morto do circuito respiratório será minimizado conectando a peça Y diretamente ao tubo traqueal (7), o volume corrente será aumentado até 8,0 mL/kg de peso corporal previsto e a frequência respiratória será aumentada até 35/min. Na falha dessas medidas, será permitido o critério de "mau controle do pHa/PaCO2" e o uso de infusão de bicarbonato. Opções adicionais incluirão o uso de TGI de 6-7 L/min, ou remoção extracorpórea de CO2.

No grupo CMV, RMs (pressão positiva contínua nas vias aéreas de 45 cmH2O por 40 s em FiO2=1,0) serão usados ​​na frequência de 3/dia durante os primeiros 5 dias pós-randomização. Os RMs começarão às 9h e serão repetidos a cada 5 horas; isso significa que o segundo RM será realizado às 14h e o terceiro RM às 19h. Se durante uma RM, a SaO2 cair 10% ou a pressão arterial média cair 25%, a RM será imediatamente interrompida e a próxima RM será realizada após pelo menos 10 horas. Se o primeiro RM diário for interrompido, o segundo RM será cancelado e o terceiro RM será administrado. Se o segundo RM diário for abortado, o terceiro RM diário será cancelado. Se o terceiro RM diário dos dias 1, 2, 3 ou 4 for abortado, o próximo RM será realizado às 9h do dia seguinte. Após o dia 6, não haverá uso protocolado de RMs; justificativa: à medida que passa o tempo desde o início da SDRA, a probabilidade de melhora da oxigenação associada ao RM diminui e o risco de hipotensão relacionada ao RM aumenta (12).

Estratégia HFO-RMs No grupo HFO-RMs, as sessões HFO serão usadas durante os dias 1-5 pós-randomização; justificativa: em NCT00637507 HFO foi usado por ≤5 dias em ~75% dos pacientes do grupo de intervenção (1). As sessões diárias de HFO começarão às 9h e durarão no mínimo 12 horas. A estratégia HFO-RMs é descrita abaixo.

Recomendações publicadas recentemente sobre o uso de HFO (ventilador Sensormedics 3100B, Sensormedics, Yorba Linda, CA, EUA) incluem as seguintes etapas (13).

1. Nível de sedação suficiente para abolição da atividade dos músculos respiratórios, com ou sem bloqueio neuromuscular; esta última será obrigatória nas primeiras 48 horas (7).
2. Confirmação da desobstrução do tubo endotraqueal e colocação do tubo 3-4 cm acima da carina.
3. RMs: Imediatamente após a conexão paciente-oscilador, será realizado um RM (aumento da pressão do circuito para 45-50 cmH2O por 40 s com o pistão do oscilador desligado). Durante os dias 1-5 pós-randomização, os RMs serão repetidos a cada 5-6 horas. Os critérios de interrupção do RM serão os mesmos do grupo CMV. No grupo HFO-RMs, os RMs serão usados ​​somente durante o HFO.
4. FiO2 será inicialmente definido em 1,0 e, em seguida, ajustado de acordo com o protocolo (veja abaixo).
5. O fluxo de polarização será definido em 60 L/min; justificativa: espera-se que essa configuração de fluxo de polarização máximo resulte em uma melhor depuração de CO2 do circuito respiratório do HFO.
6. A frequência de oscilação inicial será de 4 Hz e será titulada para um pHa de >7,20. O valor mínimo da frequência de oscilação será de 3,5 Hz; justificativa: nossa experiência com HFO sugere que o uso de frequências <3,5 Hz está associado a um risco aumentado de mau funcionamento do ventilador de alta frequência.
7. A amplitude da pressão oscilatória (ΔP) será inicialmente ajustada em 90 cmH2O e será titulada de acordo com um pHa >7,20 (intervalo = 60-100 cm H2O).
8. Um vazamento do balonete do tubo traqueal será colocado para facilitar a eliminação de CO2. A redução associada na pressão média das vias aéreas (mPaw) de 4-5 cmH2O será imediatamente revertida usando o botão de controle correspondente. A pressão do manguito será mantida em ≥20 cmH2O.
9. Se pHa <7,20, apesar de uma frequência de oscilação de 3,5 Hz e um ajuste máximo de ΔP de 100 cmH2O, o espaço morto do circuito respiratório será minimizado conectando a peça Y diretamente ao tubo traqueal (7). Se o pHa ainda permanecer <7,20, o critério de "mau controle do pHa/PaCO2" será atendido e será permitido o uso de infusão de bicarbonato. Como durante o CMV (ver acima), opções adicionais incluirão o uso de TGI de 6-7 L/min ou remoção extracorpórea de CO2.
10. A proporção I:E será mantida em 1:2.
11. Os ajustes de mPaw serão os seguintes: Α] Inicial mPaw=mPaw CMV + 10-13 (máximo permitido=45) cm H2O, Β] Nas próximas 2 horas: titulações de mPaw de ±3 cm H2O para determinar a "configuração ideal de mPaw" que atinge a PaO2 mais alta em FiO2=1,0 e C] Redução de mPaw a uma taxa de 1-2 cmH2O/6 horas, com cada titulação descendente sendo precedida por um RM.
12. Os pacientes retornarão ao CMV após no máximo 96 horas após o início da HFO, desde que uma PaO2/FiO2 de > 200 mmHg seja alcançada por > 6 horas. O retorno ao CMV antes de 96 horas após o início da HFO será permitido sempre que aumentos de PaO2/FiO2 de > 200 mmHg forem alcançados e mantidos por > 12 horas durante a HFO. Nos dias 5-10, os pacientes retornarão ao HFO sempre que a PaO2/FiO2 cair abaixo de 200 mmHg por >12 horas; o critério de retorno ao CMV será novamente PaO2/FiO2 >200 mmHg por >12 horas ou no final do dia 10, desde que neste momento PaO2/FiO2 exceda 100 mmHg; qualquer uso subseqüente de HFO será de acordo com o protocolo de "Oxigenação de Resgate" apresentado abaixo.
13. TGI de 6-7 L/min será permitido como uma opção se o paciente preencher o seguinte critério de "distúrbio de oxigenação muito grave": Durante a CMV pré-HFO, o paciente requer FiO2 de 0,9-1,0 (e nível de PEEP ≥16 cmH2O) para manter uma SaO2 de 90-95% (e/ou uma PaO2 de 60-80 mmHg); isso é virtualmente equivalente a um paciente com PaO2/FiO2 <100 mmHg em um nível de PEEP ≥16 cmH2O. Nesses casos, o restante dos ajustes e intervenções protocolados acima descritos do protocolo HFO-RMs serão utilizados sem qualquer alteração adicional; Justificativa: TGI pode ser útil em pacientes que requerem suporte máximo durante a CMV para manter um nível clinicamente aceitável de oxigenação (3).

Oxigenação de resgate Os pacientes de ambos os grupos serão elegíveis para oxigenação de resgate se atenderem ao seguinte critério: O paciente está em CMV com uma FiO2 de 1,0 e um nível de PEEP de ≥20 cmH2O e tem uma hipoxemia sustentada e com risco de vida (ou seja, PaO2 <60 mmHg por >30 min), não associado a um fator "imediatamente reversível" (p. pneumotórax, mau posicionamento ou obstrução do tubo traqueal ou mau funcionamento do ventilador). As técnicas de oxigenação de resgate podem incluir o uso de HFO-RMs e/ou HFO-TGI, posição prona (14), óxido nítrico inalatório (Óxido Nítrico - ΝΟ), almitrina intravenosa e oxigenação por membrana extracorpórea. O uso de uma ou mais técnicas de oxigenação de resgate durará pelo menos até a obtenção da reversão da hipoxemia com risco de vida por 1 hora.

Acompanhamento do paciente Os dados iniciais do paciente serão registrados 2 horas antes da randomização. Os registros diários incluirão dados fisiológicos/laboratoriais (dias 1-28 após a randomização), complicações associadas à intervenção (dias 1-10; exemplos: hipotensão ou dessaturação induzida por RM), barotrauma associado à ventilação mecânica [radiologistas independentes do estudo avaliarão radiografias de tórax para coleta(s) de gás patológico, por ex. pneumotórax], dados sobre falhas de órgãos/sistemas e medicação (dias 1-60), episódios de falha em manter a respiração não assistida e várias complicações (até alta hospitalar ou morte; exemplos: infecções, trombocitopenia induzida por heparina).

Durante os dias 1-10, conjuntos de medições fisiológicas serão obtidos da seguinte forma: 1) Grupo CMV: 3 medições/dia, começando às 8h30 2) Grupo HFO-RMs: imediatamente antes, durante e 6 horas após HFO, e como no grupo CMV após o dia 5. As medições incluirão gasometria arterial/venosa central, hemodinâmica e mecânica respiratória durante o uso de CMV (incluindo complacência respiratória); também, na manhã de cada um dos dias 1 a 10, determinaremos e registraremos o balanço hídrico das 24 horas anteriores. Para comparações entre grupos, usaremos dados de CMV obtidos entre 8h30 e 9h em ambos os grupos. O balanço hídrico diário também será comparado entre os 2 grupos.

Por fim, em pacientes que receberam HFO-TGI durante os dias 1-5, uma breve inspeção de fibra óptica da traqueia será realizada na manhã do dia 6 para detectar qualquer dano potencial da mucosa traqueal associado ao TGI. Os achados broncoscópicos serão definidos da seguinte forma: Grau I: Mucosa traqueal rosada e brilhante; Grau II: Mucosa avermelhada e/ou edemaciada com/sem presença de secreção purulenta; Grau IIIA: Mucosa hemorrágica e/ou presença de material trombótico; Grau IIIB: Necrose localizada limitada, especialmente na carina, e/ou presença de esfacelo necrótico da mucosa; e Grau IIIC: Extensa necrose localizada, principalmente na carina, e/ou presença de esfacelo necrótico da mucosa. Os achados de Grau IIIA-IIIC serão considerados sugestivos de dano da mucosa relacionado ao TGI. Uma diátese hemorrágica (se presente) deve ser considerada como um fator de risco independente para achados de Grau IIIA. Achados sugestivos de lesão da mucosa traqueal relacionada ao TGI em um paciente resultarão no não uso de HFO-TGI para oxigenação de resgate naquele paciente em particular.

Lavagem broncoalveolar (BAL) BAL de ≤100 mL será realizada no dia 1 e 6 pós-randomização em pacientes de ambos os grupos. Os pacientes serão elegíveis para BAL se sua PaO2/FiO2 for mantida >100 mmHg por >12 horas e forem intubados com um tubo orotraqueal com diâmetro interno ≥8,5 mm ou um tubo de traqueostomia. Uma RM (adicional) será realizada após o procedimento broncoscópico de fibra óptica. Amostras do líquido LBA serão utilizadas para culturas microbiológicas, contagem de células e determinação da concentração de fosfolipídios, proteínas relacionadas ao surfactante e marcadores inflamatórios. O objetivo das intervenções investigativas acima mencionadas é a elucidação do efeito do HFO na função do surfactante e na inflamação relacionada à SDRA (15-18). Durante os procedimentos broncoscópicos, também serão obtidas amostras de sangue para determinação das concentrações dos mesmos marcadores inflamatórios no sangue periférico.

Estudos do LBA A porção inicial de 20 mL do aspirado do LBA será enviada para culturas microbiológicas, e o restante será armazenado em tubos gelados. Posteriormente, o líquido LBA será filtrado em gaze estéril e centrifugado a 500 g por 15 min a 4 0C. O sobrenadante será utilizado para a determinação das concentrações de marcadores inflamatórios, fosfolipídios e proteínas relacionadas ao surfactante. O sedimento será utilizado para contagem total de células, determinação do tipo celular e estimativa da viabilidade celular em placa de Neubauer. Tanto o sobrenadante quanto o sedimento serão armazenados a -700C.

Agregados de surfactante, proteínas relacionadas ao surfactante e marcadores inflamatórios O sobrenadante livre de células da centrifugação de 500 g será submetido a centrifugação adicional consecutiva a 30.000 g και 100.000 g por 90 min a 4 0C. Isso será feito para separar os agregados de surfactante de acordo com seu tamanho. Os Grandes Agregados Surfactantes (LSAs) serão obtidos a partir do sedimento de centrifugação de 30.000 g. Os LSAs são considerados os principais determinantes da tensão superficial alveolar. Os Agregados Tensoativos Pequenos menos ativos e os Agregados Tensoativos Muito Pequenos serão obtidos, respectivamente, do sedimento e sobrenadante da centrifugação de 100.000 g (15).

Os estudos de surfactantes incluirão a concentração total de lipídios, separação de classes de lipídios com cromatografia em camada delgada, determinação do teor de fósforo lipídico (15) e proteínas relacionadas ao surfactante (17). Além disso, o sobrenadante será analisado para determinar as concentrações de fator de necrose tumoral (TNF) alfa, interleucina (IL) 1-beta, antagonista do receptor de IL-1, IL-6, IL-8, fator transformador de crescimento alfa (16, 18), ativina alfa e folistatina, enquanto os mesmos marcadores inflamatórios serão determinados no sangue periférico.

RISCOS POTENCIAIS DAS INTERVENÇÕES DE INVESTIGAÇÃO E SUA PREVENÇÃO Risco potencial: Barotrauma. Medidas preventivas: Este risco potencial é igualmente alto durante CMV ou HFO (19,20). A prevenção inclui a melhora rápida da oxigenação e da complacência pulmonar relacionada aos HFO-RMs e a consequente redução das pressões ventilatórias durante a CMV subsequente. Em relação ao risco teórico de barotrauma relacionado à broncoscopia, as broncoscopias serão realizadas por um operador experiente e a ventilação intra-procedimento (compreendendo volumes correntes de 2-3 mL/kg de peso corporal previsto a taxas de 35/min e PEEP temporariamente reduzida para 0-5 cmH2O) também será gerenciado por um médico experiente. Risco potencial: queda de hipotensão no débito cardíaco. Medidas preventivas: Este risco potencial é igualmente alto durante CMV ou HFO (19,20). Se associados a RM, os RMs serão interrompidos por ≥10 horas (isso também vale para casos de dessaturação induzida por RM - veja acima). Complicações relacionadas ao TGI: Tais complicações não são esperadas, pois haverá apenas uso de TGI em curto prazo (1-4). No entanto, o TGI pode causar lesão da mucosa traqueal, aumento de secreções, pneumotórax, embolia gasosa e comprometimento hemodinâmico (1-4). Em NCT00637507, 1 dos 61 pacientes do grupo de intervenção (1,6%) pode ter sofrido uma lesão reversível da mucosa traqueal (1). Este paciente recebeu TGI por um total de 118,3 horas em um período de 10 dias (ou 240 horas); ele teve uma recuperação prolongada, mas completa, da SDRA grave e atualmente leva uma vida normal.