Ventilation oscillatoire à haute fréquence pour le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION Des résultats bicentriques récents (1) soutiennent un effet bénéfique de l'oscillation à haute fréquence (HFO), des manœuvres de recrutement (RM) et de l'insufflation de gaz trachéal (TGI) sur la survie des patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère (SDRA). ). L'ajout de TGI au HFO améliore l'échange de gaz (1-4); cependant, sa valeur par rapport au résultat reste encore incertaine (1). Le TGI est probablement utile chez les patients présentant des troubles d'oxygénation très graves et/ou une mauvaise tolérance à l'hypercapnie (2).

Les principaux objectifs de la présente étude sont 1) La détermination de l'effet de l'utilisation intermittente et combinée de HFO et de RM (HFO-RM - groupe d'intervention) sur la survie par rapport à la meilleure stratégie possible de ventilation mécanique conventionnelle protectrice des poumons (CMV - groupe témoin); et 2) l'élucidation du mécanisme d'action du HFO sur la fonction respiratoire et la réponse inflammatoire liée au SDRA.

Les hypothèses consécutives soutenant le déroulement du présent procès peuvent être résumées comme suit :

L'utilisation de HFO + RM augmentera probablement le recrutement pulmonaire, avec des améliorations conséquentes de l'oxygénation et de la compliance pulmonaire (1).

Par conséquent, la séquence d'événements suivante est attendue de l'utilisation intermittente des HFO-RM :

• Recrutement pulmonaire et conformité →

  • Pressions de ventilation pendant la VMC suivante (par rapport à la VMC pré-HFO) →
  • Risque de lésion pulmonaire associée à la ventilation →
  • Réponse inflammatoire liée au SDRA →
  • Défaillance(s) organique(s) ou systémique(s) liée(s) au SDRA →
• Survie

Ces hypothèses sont cohérentes avec les résultats précédents sur 125 patients (1). Le présent protocole HFO-RMs sera simplifié par rapport à celui de notre étude précédente, afin d'améliorer son applicabilité généralisée. L'utilisation du HFO-TGI sera facultative et limitée à 1) des procédures d'oxygénation de secours pour les groupes HFO-RM et CMV ; et 2) certains patients du groupe HFO-RMs présentant des "troubles très sévères de l'oxygénation" (voir ci-dessous pour la définition), ou un "mauvais contrôle" du pH artériel (pHa)/PaCO2 (voir ci-dessous). La fréquence d'utilisation du HFO-TGI sera comparée entre les 2 groupes d'étude après la fin de l'étude.

MÉTHODES Patients Le protocole d'étude a reçu l'approbation du comité d'examen institutionnel. Une fiche d'information détaillant les avantages et les risques potentiels de la participation à l'étude sera fournie aux proches des patients éligibles. Après discussion de l'étude avec l'un des investigateurs, un consentement écrit du plus proche parent pour la participation à l'étude sera demandé. Dès que cela sera cliniquement possible, les patients seront informés de l'étude et de leur droit de se retirer.

Les participants à l'étude doivent remplir les critères d'éligibilité présentés dans la section dédiée. La surveillance continue du patient comprendra la dérivation électrocardiographique II, la pression intra-artérielle avec/sans index cardiaque (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Munich, Allemagne) et la saturation périphérique en oxygène (SaO2). L'anesthésie sera maintenue avec des perfusions continues de midazolam ou de propofol et de fentanyl ou de rémifentanil. Le blocage neuromusculaire avec le cisatracurium sera utilisé en concordance avec les recommandations standard (6) et dans le cadre du traitement médical prescrit par le médecin traitant. Au cours des 48 premières heures après l'inscription, tous les patients recevront une perfusion continue de cisatracurium (7).

Randomisation La randomisation des patients se traduira par une affectation au groupe témoin (CMV) (qui recevra un traitement avec le CMV seul), ou au groupe d'intervention (HFO-MR) [qui recevra un traitement avec une session HFO prolongée d'au moins 96 heures ( La session HFO peut être interrompue avant le point de temps de 96 heures uniquement si PaO2/FiO2 monte à> 200 mmHg pendant> 12 heures)], et chaque fois que nécessaire, des sessions HFO supplémentaires d'au moins 12-24 heures, entrecoupées de CMV comme décrit ci-dessous ).

Pour chaque centre participant, une séquence de nombres aléatoires uniques de 1 à 200 sera générée a priori avec le Research Randomizer (www.randomizer.org). Pour assurer la dissimulation jusqu'à l'entrée du patient dans l'étude, chaque numéro aléatoire sera marqué sur un morceau de papier placé dans une enveloppe opaque, qui sera ensuite scellée. Les enveloppes seront préparées par le statisticien du service et seront étiquetées à l'extérieur avec le numéro de série du patient. Les enveloppes seront ouvertes suite à la commande du numéro de série du patient après l'obtention du consentement éclairé signé. Ainsi, à chaque entrée d'étude consécutive, une enveloppe sera ouverte et le numéro aléatoire qu'elle contient sera attribué au patient comme son numéro d'étude unique. Les patients avec des numéros d'étude pairs et impairs seront affectés respectivement aux groupes CMV et HFO-RM.

Stratégie CMV Immédiatement après la randomisation, les participants à l'étude recevront le CMV avec les combinaisons suivantes de FiO2/PEP : 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14-16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Chaque fois que l'oxygénation s'améliore, la FiO2 sera réduite en premier, suivie de la réduction de la PEP selon les combinaisons FiO2/PEP susmentionnées. Chaque fois que l'oxygénation se détériore, la PEP sera augmentée en premier, suivie de l'augmentation de la FiO2 selon les combinaisons FiO2/PEP susmentionnées. Justification de l'utilisation d'une PEP élevée : Selon une méta-analyse récente (8), l'utilisation de niveaux de PEP comparables à ceux proposés par le présent protocole peut être associée à une amélioration de la survie.

Chez les patients ayant un indice de masse corporelle > 27 kg/m2 et/ou une pression vésicale ≥ 15 mmHg, la positivité de la pression transpulmonaire en fin d'expiration (PLend-exp) sera confirmée par la technique du ballonnet œsophagien (9,10 ), une fois par jour pendant les 10 premiers jours après la randomisation ; en cas de PLend-exp négative, le niveau de PEP sera augmenté pour que PLend-exp devienne positif (10) ; justification : les patients obèses et les patients présentant une pression intra-abdominale accrue sont plus susceptibles de nécessiter des niveaux de PEP plus élevés pour la prévention du dérecrutement expiratoire.

Le volume courant sera compris entre 5,5 et 7,5 ml/kg de poids corporel prévu. La limite de pression de plateau maximale sera de 40 cmH2O et la pression de plateau cible sera ≤32 cmH2O (7) ; justification : comme dans l'étude de Meade et al (11), une pression de plateau plus élevée sera tolérée pour permettre l'utilisation d'un niveau de PEP plus élevé. Lorsque la pression de plateau dépasse 32 cmH2O pendant > 15 min, les ajustements suivants seront effectués : réduction du volume courant jusqu'à 4,0 mL/kg de poids corporel prévu, augmentation de la fréquence respiratoire jusqu'à 35/min et réduction de la PEP de ≥ 2 cmH2O. Ces ajustements devront simultanément aboutir à la réalisation des objectifs d'échange de gaz ci-dessous.

La fréquence respiratoire sera titrée à un pHa de 7,20-7,45. Le rapport temps inspiratoire/expiratoire (Ι:Ε) sera ≤1/2. La cible d'oxygénation sera SaO2=90-95%, et/ou PaO2=60-80 mmHg. A pHa<7.20, l'espace mort du circuit respiratoire sera minimisé en connectant la pièce en Y directement au tube trachéal (7), le volume courant sera augmenté jusqu'à 8,0 mL/kg de poids corporel prévu et la fréquence respiratoire sera augmentée jusqu'à 35/min. En cas d'échec de ces mesures, le critère de "mauvais contrôle du pHa/PaCO2" et l'utilisation d'une infusion de bicarbonate seront autorisés. Des options supplémentaires incluront l'utilisation de TGI de 6-7 L/min, ou l'élimination extracorporelle du CO2.

Dans le groupe CMV, les RM (Continuous positive airway pressure of 45 cmH2O for 40 s at FiO2=1.0) seront utilisés à une fréquence de 3/jour pendant les 5 premiers jours post-randomisation. Les RM commenceront à 9h00 et seront répétés toutes les 5 heures ; cela signifie que le deuxième RM sera exécuté à 14h00 et le troisième RM à 19h00. Si au cours d'un RM, la SaO2 chute de 10 % ou la pression artérielle moyenne chute de 25 %, le RM sera immédiatement interrompu et le prochain RM sera effectué après au moins 10 heures. Si le premier RM quotidien est interrompu, le deuxième RM sera annulé et le troisième RM sera administré. Si le deuxième RM quotidien est interrompu, le troisième RM quotidien sera annulé. Si le troisième RM quotidien des jours 1, 2, 3 ou 4 est interrompu, le prochain RM sera effectué à 9h00 le jour suivant. Après le jour 6, il n'y aura pas d'utilisation protocolée des RM ; justification : à mesure que le temps écoulé depuis l'apparition du SDRA, la probabilité d'amélioration de l'oxygénation associée au RM diminue et le risque d'hypotension liée au RM augmente (12).

Stratégie HFO-RMs Dans le groupe HFO-RMs, les sessions HFO seront utilisées pendant les jours 1 à 5 après la randomisation ; justification : dans NCT00637507, HFO a été utilisé pendant ≤ 5 jours chez environ 75 % des patients du groupe d'intervention (1). Les séances quotidiennes de HFO débuteront à 9 h et dureront au minimum 12 heures. La stratégie des HFO-RM est décrite ci-dessous.

Les recommandations récemment publiées concernant l'utilisation du HFO (ventilateur Sensormedics 3100B, Sensormedics, Yorba Linda, Californie, États-Unis) comprennent les étapes suivantes (13).

1. Niveau de sédation suffisant pour l'abolition de l'activité des muscles respiratoires, avec ou sans blocage neuromusculaire ; ce dernier sera obligatoire pendant les premières 48 heures (7).
2. Confirmation de la perméabilité du tube endotrachéal et placement du tube à 3-4 cm au-dessus de la carène.
3. RMs : Immédiatement après la connexion patient-oscillateur, un RM sera effectué (augmentation de la pression du circuit à 45-50 cmH2O pendant 40 s avec le piston de l'oscillateur éteint). Pendant les jours 1 à 5 après la randomisation, les RM seront répétés toutes les 5 à 6 heures. Les critères d'abandon RM seront les mêmes que pour le groupe CMV. Dans le groupe HFO-RM, les RM seront utilisés uniquement pendant le HFO.
4. La FiO2 sera initialement fixée à 1,0, puis ajustée selon le protocole (voir ci-dessous).
5. Le débit de biais sera réglé à 60 L/min ; justification : ce réglage de débit de polarisation maximal devrait entraîner une amélioration de la clairance du CO2 du circuit respiratoire HFO.
6. La fréquence d'oscillation initiale sera de 4 Hz et sera titrée à un pHa > 7,20. La valeur minimale de la fréquence d'oscillation sera de 3,5 Hz ; justification : notre expérience HFO suggère que l'utilisation de fréquences <3,5 Hz est associée à un risque accru de dysfonctionnement du ventilateur à haute fréquence.
7. L'amplitude de pression oscillatoire (ΔP) sera initialement fixée à 90 cmH2O et sera titrée en fonction d'un pHa >7,20 (gamme = 60-100 cm H2O).
8. Un brassard de sonde trachéale sera mis en place pour faciliter l'élimination du CO2. La réduction associée de la pression moyenne des voies respiratoires (mPaw) de 4 à 5 cmH2O sera immédiatement inversée en utilisant le bouton de commande correspondant. La pression du brassard sera maintenue à ≥20 cmH2O.
9. Si pHa<7,20, malgré une fréquence d'oscillation de 3,5 Hz et un réglage ΔP maximal de 100 cmH2O, l'espace mort du circuit respiratoire sera minimisé en connectant la pièce en Y directement au tube trachéal (7). Si le pHa reste toujours <7,20, le critère de "mauvais contrôle du pHa/PaCO2" sera rempli, et l'utilisation d'une infusion de bicarbonate sera autorisée. Comme lors de la CMV (voir ci-dessus), des options supplémentaires incluront l'utilisation de TGI de 6-7 L/min, ou l'élimination extracorporelle du CO2.
10. Le rapport I:E sera maintenu à 1:2.
11. Les ajustements mPaw seront les suivants : Α] mPaw initial = mPaw CMV + 10-13 (maximum autorisé = 45) cm H2O, Β] Dans les 2 heures suivantes : titrages mPaw de ±3 cm H2O pour déterminer le « réglage optimal mPaw » qui atteint la PaO2 la plus élevée à FiO2 = 1,0, et C] Réduction de mPaw à un taux de 1-2 cmH2O/6 heures, chaque titrage à la baisse étant précédé d'un RM.
12. Les patients seront renvoyés au CMV après un maximum de 96 heures après le début du HFO, à condition qu'une PaO2/FiO2 > 200 mmHg soit atteinte pendant > 6 heures. Le retour au CMV avant 96 heures après le début du HFO sera autorisé chaque fois que des augmentations de PaO2/FiO2 > 200 mmHg seront atteintes et maintenues pendant > 12 heures pendant le HFO. Dans les jours 5 à 10, les patients seront renvoyés au HFO chaque fois que PaO2/FiO2 tombe en dessous de 200 mmHg pendant > 12 heures ; le critère de retour au CMV sera à nouveau PaO2/FiO2 > 200 mmHg pendant > 12 heures ou la fin du jour 10, à condition qu'à ce moment PaO2/FiO2 dépasse 100 mmHg ; toute utilisation ultérieure de HFO se fera selon le protocole présenté ci-dessous de "Rescue Oxygenation".
13. Un TGI de 6-7 L/min sera autorisé en option si le patient remplit le critère suivant de « perturbation très sévère de l'oxygénation » : lors de la CMV pré-HFO, le patient a besoin d'une FiO2 de 0,9-1,0 (et un niveau de PEP ≥16 cmH2O) pour maintenir une SaO2 de 90-95 % (et/ou une PaO2 de 60-80 mmHg) ; cela équivaut pratiquement à un patient ayant une PaO2/FiO2 <100 mmHg à un niveau de PEP ≥16 cmH2O. Dans de tels cas, le reste des ajustements et interventions protocolés décrits ci-dessus du protocole HFO-RMs seront utilisés sans aucune modification supplémentaire ; justification : le TGI peut être utile chez les patients qui ont besoin d'un soutien maximal pendant la CMV pour maintenir un niveau d'oxygénation cliniquement acceptable (3).

Oxygénation de secours Les patients des deux groupes seront éligibles pour l'oxygénation de secours s'ils remplissent le critère suivant : Le patient est sous CMV avec une FiO2 de 1,0 et un niveau de PEP de ≥ 20 cmH2O, et présente une hypoxémie persistante et potentiellement mortelle (c.-à-d., PaO2 <60 mmHg pendant >30 min), non associée à un facteur "rapidement réversible" (par ex. pneumothorax, mauvais positionnement ou obstruction du tube trachéal, ou dysfonctionnement du ventilateur). Les techniques d'oxygénation de secours peuvent inclure l'utilisation de HFO-RM et/ou HFO-TGI, la position couchée (14), l'oxyde nitrique inhalé (oxyde nitrique - ΝΟ), l'almitrine intraveineuse et l'oxygénation par membrane extracorporelle. L'utilisation d'une ou plusieurs techniques d'oxygénation de secours durera au moins jusqu'à l'obtention de l'inversion de l'hypoxémie menaçant le pronostic vital pendant 1 heure.

Suivi des patients Les données de base des patients seront enregistrées dans les 2 heures précédant la randomisation. Les enregistrements quotidiens incluront les données physiologiques/de laboratoire (jours 1 à 28 après la randomisation), les complications associées à l'intervention (jours 1 à 10 ; exemples : hypotension ou désaturation induite par le RM), les barotraumatismes associés à la ventilation mécanique [les radiologues indépendants de l'étude évalueront radiographies thoraciques pour collection(s) de gaz pathologique(s), par ex. pneumothorax], données sur les défaillances d'organes/systèmes et la médication (jours 1 à 60), épisodes d'incapacité à maintenir une respiration non assistée et diverses complications (jusqu'à la sortie de l'hôpital ou le décès ; exemples : infections, thrombocytopénie induite par l'héparine).

Pendant les jours 1 à 10, des ensembles de mesures physiologiques seront obtenus comme suit : 1) groupe CMV : 3 mesures/jour, à partir de 8h30 2) groupe HFO-RM : juste avant, pendant et 6 heures après HFO, et comme dans le groupe CMV après le jour 5. Les mesures comprendront l'analyse des gaz du sang artériel/veineux central, l'hémodynamique et la mécanique respiratoire pendant le CMV (y compris la compliance respiratoire) ; de plus, le matin de chacun des jours 1 à 10, nous déterminerons et enregistrerons l'équilibre hydrique des 24 heures précédentes. Pour les comparaisons entre les groupes, nous utiliserons les données CMV obtenues entre 8 h 30 et 9 h dans les deux groupes. L'équilibre hydrique quotidien sera également comparé entre les 2 groupes.

Enfin, chez les patients qui ont reçu du HFO-TGI pendant les jours 1 à 5, une brève inspection par fibre optique de la trachée sera effectuée le matin du jour 6 pour détecter tout dommage potentiel de la muqueuse trachéale associé au TGI. Les résultats bronchoscopiques seront définis comme suit : Grade I : muqueuse trachéale rose et luisante ; Grade II : Muqueuse rougie et/ou enflée avec/sans présence de sécrétions purulentes ; Grade IIIA : Muqueuse hémorragique et/ou présence de matériel thrombotique ; Grade IIIB : nécrose localisée limitée, en particulier au niveau de la carène, et/ou présence de mucosités nécrotiques ; et Grade IIIC : nécrose localisée étendue, en particulier au niveau de la carène, et/ou présence d'une escarre muqueuse nécrotique. Les résultats de grade IIIA-IIIC seront considérés comme évocateurs de lésions muqueuses liées au TGI. Une diathèse hémorragique (si présente) doit être considérée comme un facteur de risque indépendant pour les résultats de grade IIIA. Les résultats suggérant des lésions de la muqueuse trachéale liées au TGI chez un patient n'entraîneront plus l'utilisation de HFO-TGI pour l'oxygénation de secours chez ce patient particulier.

Lavage bronchoalvéolaire (LBA) Un LBA ≤ 100 mL sera effectué les jours 1 et 6 après la randomisation chez les patients des deux groupes. Les patients seront éligibles pour BAL si leur PaO2/FiO2 a été maintenue à > 100 mmHg pendant > 12 heures et s'ils sont intubés avec un tube orotrachéal d'un diamètre interne ≥ 8,5 mm ou un tube de trachéotomie. Un RM (supplémentaire) sera effectué après la procédure de bronchoscopie par fibre optique. Les échantillons de liquide BAL seront utilisés pour les cultures microbiologiques, le comptage cellulaire et la détermination de la concentration de phospholipides, de protéines liées aux surfactants et de marqueurs inflammatoires. Le but des interventions expérimentales susmentionnées est l'élucidation de l'effet du HFO sur la fonction du surfactant et l'inflammation liée au SDRA (15-18). Au cours des procédures bronchoscopiques, des échantillons de sang seront également obtenus pour la détermination des concentrations des mêmes marqueurs inflammatoires dans le sang périphérique.

Études de fluide BAL La portion initiale de 20 ml de l'aspiration de fluide BAL sera envoyée pour des cultures microbiologiques, et le reste sera stocké dans des tubes glacés. Par la suite, le fluide BAL sera filtré à travers une gaze stérile et centrifugé à 500 g pendant 15 min à 4 0C. Le surnageant sera utilisé pour la détermination des concentrations de marqueurs inflammatoires, de phospholipides et de protéines liées aux surfactants. Le sédiment sera utilisé pour le comptage cellulaire total, la détermination du type de cellule et l'estimation de la viabilité cellulaire sur une plaque de Neubauer. Le surnageant et le sédiment seront stockés à -70°C.

Agrégats de surfactant, protéines apparentées au surfactant et marqueurs inflammatoires Le surnageant acellulaire de la centrifugation de 500 g sera soumis à une centrifugation consécutive supplémentaire à 30 000 g και 100 000 g pendant 90 min à 4 0C. Cela sera fait pour séparer les agrégats de tensioactifs en fonction de leur taille. Les gros agrégats de surfactant (LSA) seront obtenus à partir du sédiment de centrifugation de 30 000 g. Les LSA sont considérés comme des déterminants majeurs de la tension superficielle alvéolaire. Les Petits Agrégats de Tensioactif les moins actifs et les Très Petits Agrégats de Tensioactif seront respectivement obtenus à partir du sédiment et du surnageant de la centrifugation à 100 000 g (15).

Les études sur les surfactants comprendront la concentration totale de lipides, la séparation des classes de lipides par chromatographie sur couche mince, la détermination de la teneur en phosphore des lipides (15) et les protéines liées aux surfactants (17). De plus, le surnageant sera analysé pour déterminer les concentrations de facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha, interleukine (IL) 1-bêta, antagoniste des récepteurs IL-1, IL-6, IL-8, facteur de croissance transformant alpha (16, 18), l'activine alpha et la folistatine, alors que les mêmes marqueurs inflammatoires seront déterminés dans le sang périphérique.

RISQUES POTENTIELS DES INTERVENTIONS D'ENQUÊTE ET DE LEUR PRÉVENTION Risque potentiel : Barotraumatisme. Mesures préventives : Ce risque potentiel est également élevé en CMV ou en HFO (19,20). La prévention comprend l'amélioration rapide de l'oxygénation et de la compliance pulmonaire liée aux HFO-RM, et la réduction conséquente des pressions de ventilation au cours de la VMC subséquente. En ce qui concerne le risque théorique de barotraumatisme lié à la bronchoscopie, les bronchoscopies seront réalisées par un opérateur expérimenté et une ventilation intra-procédurale (comprenant des volumes courants de 2-3 mL/kg de poids corporel prédit à des vitesses de 35/min et une PEP temporairement réduite à 0-5 cmH2O) sera également pris en charge par un médecin expérimenté. Risque potentiel : Hypotension-chute du débit cardiaque. Mesures préventives : Ce risque potentiel est également élevé en CMV ou en HFO (19,20). S'ils sont associés au RM, les RM seront interrompus pendant ≥ 10 heures (cela vaut également pour les cas de désaturation induite par le RM - voir ci-dessus). Complications liées au TGI : De telles complications ne sont pas attendues, car il n'y aura qu'une utilisation à court terme du TGI (1-4). Néanmoins, le TGI peut provoquer des lésions de la muqueuse trachéale, une inspissation des sécrétions, un pneumothorax, une embolie gazeuse et une atteinte hémodynamique (1-4). Dans NCT00637507, 1 des 61 patients du groupe d'intervention (1,6%) peut avoir subi une lésion réversible de la muqueuse trachéale (1). Ce patient avait reçu une TGI pendant un total de 118,3 heures sur une période de 10 jours (ou 240 heures) ; il a eu une récupération prolongée mais complète du SDRA sévère et mène actuellement une vie normale.