Högfrekvent oscillerande ventilation för akut andnödssyndrom (ARDS)

BAKGRUND OCH MOTIV De senaste tvåcenterresultaten (1) stödjer en gynnsam effekt av kombinerad högfrekvent oscillation (HFO), rekryteringsmanövrar (RMs) och luftrörsgasinblåsning (TGI) på överlevnaden av patienter med allvarligt akut andnödsyndrom (ARDS). ). Tillägget av TGI till HFO förbättrar gasutbytet (1-4); dess värde i förhållande till resultatet är dock fortfarande osäkert (1). TGI är sannolikt användbart för patienter med mycket allvarliga syresättningsstörningar och/eller dålig tolerans mot hyperkapni (2).

Huvudmålen för denna studie är 1) Bestämning av effekten av intermittent, kombinerad användning av HFO och RM (HFO-RMs - interventionsgrupp) på överlevnaden jämfört med bästa möjliga strategi för lungskyddande konventionell mekanisk ventilation (CMV - kontrollgrupp); och 2) klarläggandet av verkningsmekanismen för HFO på andningsfunktionen och det ARDS-relaterade inflammatoriska svaret.

De på varandra följande hypoteserna som stöder genomförandet av denna rättegång kan sammanfattas enligt följande:

Användningen av HFO + RM kommer sannolikt att förstärka lungrekryteringen, med åtföljande förbättringar i syresättning och lungkompatibilitet. De HFO-relaterade, fysiologiska fördelarna kommer sannolikt att bibehållas under den efterföljande CMV, om en adekvat nivå av positivt slutexpiratoriskt tryck (PEEP) används (1).

Därför förväntas följande händelseförlopp från intermittent användning av HFO-RM:er:

• Lungrekrytering & efterlevnad →

  • Ventilationstryck under den efterföljande CMV (jämfört med pre-HFO CMV)→
  • Risk för ventilatorrelaterad lungskada →
  • ARDS-relaterat inflammatoriskt svar →
  • ARDS-relaterade organ- eller systemfel →
• Överlevnad

Dessa hypoteser överensstämmer med tidigare resultat på 125 patienter (1). Det nuvarande HFO-RMs-protokollet kommer att förenklas i förhållande till det i vår tidigare studie, för att förbättra dess generaliserade tillämpbarhet. Användningen av HFO-TGI kommer att vara valfri och begränsad till 1) räddningssyresättningsprocedurer för både HFO-RMs och CMV-gruppen; och 2) vissa patienter i HFO-RMs-gruppen med "mycket allvarliga syresättningsstörningar" (se nedan för definition), eller "dålig kontroll" av arteriellt pH (pHa)/PaCO2 (se nedan). Frekvensen av HFO-TGI-användning kommer att jämföras mellan de två studiegrupperna efter avslutad studie.

METODER Patienter Studieprotokollet har fått institutionell granskningsnämnds godkännande. Ett informationsblad som beskriver de potentiella fördelarna och riskerna med deltagande i studien kommer att tillhandahållas de närmaste anhöriga till berättigade patienter. Efter diskussion av studien med en av utredarna kommer ett skriftligt anhörigsamtycke att begäras för studiedeltagande. Så snart det är kliniskt möjligt kommer patienterna att informeras om studien och om deras rätt att dra sig ur.

Studiedeltagare måste uppfylla behörighetskriterierna som presenteras i det dedikerade avsnittet. Kontinuerlig patientövervakning kommer att inkludera elektrokardiografisk ledning II, inra-arteriellt tryck med/utan hjärtindex (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Tyskland) och perifer syremättnad (SaO2). Anestesin kommer att upprätthållas med kontinuerliga infusioner av midazolam eller propofol och fentanyl eller remifentanil. Neuromuskulär blockad med cisatracurium kommer att användas i enlighet med standardrekommendationer (6), och som en del av behandlande medicinsk behandling som ordinerats av läkare. Under de första 48 timmarna efter inskrivningen kommer alla patienter att få en kontinuerlig infusion av cisatracurium (7).

Randomisering Patientrandomisering kommer att resultera i tilldelning till kontrollgruppen (CMV) (som kommer att få behandling med enbart CMV), eller till interventionsgruppen (HFO-RMs) [som kommer att få behandling med en utökad HFO-session på minst 96 timmar ( HFO-sessionen kan avbrytas före 96-timmarstiden endast om PaO2/FiO2 stiger till >200 mmHg i >12 timmar)], och närhelst det behövs, ytterligare HFO-sessioner på minst 12-24 timmar, varvat med CMV enligt beskrivningen nedan ).

För varje deltagande center kommer en sekvens av unika slumptal från 1 till 200 att genereras i första hand med Research Randomizer (www.randomizer.org). För att uppnå döljande tills patientens inträde i studien kommer varje slumpmässigt nummer att markeras på ett papper som placeras i ett ogenomskinligt kuvert, som sedan förseglas. Kuvert kommer att förberedas av avdelningens statistiker, och kommer att vara externt märkta med patientens serienummer. Kuvert kommer att öppnas efter beställning av patientens serienummer efter erhållande av undertecknat informerat samtycke. Således kommer ett kuvert att öppnas vid varje på varandra följande studieinlägg och det slumpmässiga numret som det innehåller kommer att tilldelas patienten som hans/hennes unika studienummer. Patienter med jämna och udda studienummer kommer att tilldelas CMV- respektive HFO-RMs-gruppen.

CMV-strategi Omedelbart efter randomisering kommer studiedeltagarna att få CMV med följande kombinationer av FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14-16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cmH2O. Närhelst syresättningen förbättras kommer FiO2 att reduceras först, följt av minskningen av PEEP enligt ovannämnda FiO2/PEEP-kombinationer. Närhelst syresättningen försämras kommer PEEP att ökas först, följt av ökningen av FiO2 enligt ovannämnda FiO2/PEEP-kombinationer. Skäl för användningen av hög PEEP: Enligt en färsk metaanalys (8) kan användningen av PEEP-nivåer som är jämförbara med de som föreslås i detta protokoll vara förknippade med en förbättrad överlevnad.

Hos patienter med ett kroppsmassaindex på >27 kg/m2 och/eller ett urinblåstryck på ≥15 mmHg, kommer positiviteten av slutexpiratoriskt transpulmonellt tryck (PLend-exp) att bekräftas med esofagusballongtekniken (9,10) ), en gång dagligen under de första 10 dagarna efter randomisering; vid negativ PLend-exp kommer PEEP-nivån att ökas så att PLend-exp blir positiv (10); motivering: överviktiga patienter och patienter med ökat intraabdominalt tryck är mer benägna att kräva högre PEEP-nivåer för att förhindra expiratorisk avrekrytering.

Tidalvolymen kommer att ligga inom 5,5-7,5 ml/kg beräknad kroppsvikt. Den maximala platåtrycksgränsen kommer att vara 40 cmH2O, och målplatåtrycket kommer att vara ≤32 cmH2O (7); motivering: som i studien av Meade et al (11), kommer ett högre platåtryck att tolereras för att möjliggöra användningen av en högre PEEP-nivå. När platåtrycket överstiger 32 cmH2O i >15 minuter kommer följande justeringar att utföras: tidalvolymreduktion upp till 4,0 ml/kg beräknad kroppsvikt, andningsfrekvensökning upp till 35/min och PEEP-reduktion med ≥2 cmH2O. Dessa justeringar måste samtidigt resultera i att de nedan angivna gasutbytesmålen uppnås.

Andningsfrekvensen titreras till ett pHa på 7,20-7,45. Förhållandet mellan inandning och utandningstid (Ι:Ε) kommer att vara ≤1/2. Syresättningsmålet kommer att vara SaO2=90-95% och/eller PaO2=60-80 mmHg. Vid pHa <7,20, andningskretsens dödutrymme minimeras genom att ansluta Y-delen direkt till trakealtuben (7), tidalvolymen kommer att ökas till 8,0 ml/kg beräknad kroppsvikt och andningsfrekvensen kommer att ökas upp till 35/min. Om dessa åtgärder misslyckas kommer kriteriet "dålig kontroll av pHa/PaCO2" och användning av en bikarbonatinfusion att tillåtas. Ytterligare alternativ kommer att inkludera användning av TGI på 6-7 l/min, eller extrakorporealt CO2-avlägsnande.

I CMV-gruppen kommer RMs (Kontinuerligt positivt luftvägstryck på 45 cmH2O under 40 s vid FiO2=1,0) att användas med en frekvens av 3/dag under de första 5 dagarna efter randomisering. RM startar klockan 9:00 och kommer att upprepas var 5:e timme; detta betyder att den andra RM kommer att utföras kl. 14.00 och den tredje RM kl. 19.00. Om under en RM, SaO2 sjunker med 10 %, eller medelartärtrycket sjunker med 25 %, kommer RM att avbrytas omedelbart och nästa RM kommer att utföras efter minst 10 timmar. Om den första dagliga RM avbryts, kommer den andra RM att avbrytas och den tredje RM kommer att administreras. Om den andra dagliga RM avbryts, kommer den tredje dagliga RM att avbrytas. Om den tredje dagliga RM av dag 1, 2, 3 eller 4 avbryts, kommer nästa RM att genomföras klockan 9:00 på morgonen efterföljande dag. Efter dag 6 kommer det inte att finnas någon protokolliserad användning av RMs; motivering: när tiden från ARDS debut går, minskar sannolikheten för RM-associerad syresättningsförbättring och risken för RM-relaterad hypotoni ökar (12).

HFO-RMs strategi I HFO-RMs-gruppen kommer HFO-sessioner att användas under dagarna 1-5 efter randomisering; motivering: i NCT00637507 användes HFO i ≤5 dagar hos ~75 % av patienterna i interventionsgruppen (1). De dagliga HFO-sessionerna börjar kl. 09.00 och pågår i minst 12 timmar. HFO-RMs strategi beskrivs nedan.

Nyligen publicerade rekommendationer angående HFO-användning (Sensormedics 3100B ventilator, Sensormedics, Yorba Linda, CA, USA) inkluderar följande steg (13).

1. Tillräcklig grad av sedering för att avskaffa andningsmusklers aktivitet, med eller utan neuromuskulär blockad; det senare kommer att vara obligatoriskt under de första 48 timmarna (7).
2. Bekräftelse av endotrakealtubens öppenhet och placering av tuben 3-4 cm ovanför carina.
3. RMs: Omedelbart efter patient-oscillatoranslutningen kommer en RM att utföras (ökning av kretstrycket till 45-50 cmH2O i 40 s med oscillatorns kolv avstängd). Under dag 1-5 efter randomisering, kommer RM att upprepas var 5-6:e timme. RM-avbrottskriterier kommer att vara desamma som för CMV-gruppen. I HFO-RMs-gruppen kommer RMs att användas endast under HFO.
4. FiO2 kommer initialt att ställas in på 1,0 och sedan justeras enligt protokoll (se nedan).
5. Biasflöde kommer att ställas in på 60 L/min; motivering: denna maximala biasflödesinställning förväntas resultera i förbättrad CO2-avskiljning från HFO-andningskretsen.
6. Initial oscillationsfrekvens kommer att vara 4 Hz och titreras till ett pHa på >7,20. Minimivärdet för oscillationsfrekvensen kommer att vara 3,5 Hz; motivering: vår HFO-erfarenhet tyder på att användningen av frekvenser på <3,5 Hz är associerad med ökad risk för högfrekvent ventilatorfel.
7. Oscillerande tryckamplitud (ΔP) kommer initialt att ställas in på 90 cmH2O och kommer att titreras enligt ett pHa på >7,20 (intervall=60-100 cm H2O).
8. En luftrörsmanschettläcka kommer att placeras för att underlätta eliminering av CO2. Den associerade minskningen av medelluftvägstrycket (mPaw) på 4-5 cmH2O kommer omedelbart att vändas genom att använda motsvarande kontrollratt. Manschetttrycket kommer att bibehållas vid ≥20 cmH2O.
9. Om pHa <7,20, trots en oscillationsfrekvens på 3,5 Hz och en maximal ΔP-inställning på 100 cmH2O, kommer andningskretsens dödutrymme att minimeras genom att ansluta Y-delen direkt till trakealröret (7). Om pHa fortfarande är <7,20, kommer kriteriet "dålig kontroll av pHa/PaCO2" att vara uppfyllt, och användning av en bikarbonatinfusion kommer att tillåtas. Som under CMV (se ovan), kommer ytterligare alternativ att inkludera användningen av TGI på 6-7 L/min, eller extrakorporealt CO2-avlägsnande.
10. I:E-förhållandet kommer att bibehållas på 1:2.
11. mPaw-justeringar kommer att vara enligt följande: Α] Initial mPaw=mPaw CMV + 10-13 (maximalt tillåten=45) cm H2O, Β] Inom de kommande 2 timmarna: mPaw-titrering på ±3 cm H2O för att bestämma den "optimala mPaw-inställningen" som uppnår den högsta PaO2 vid FiO2=1,0, och C] Reduktion av mPaw med en hastighet av 1-2 cmH2O/6 timmar, där varje nedåtriktad titrering föregås av en RM.
12. Patienterna kommer att återföras till CMV efter maximalt 96 timmar efter HFO-start, förutsatt att en PaO2/FiO2 på >200 mmHg uppnås under >6 timmar. Återgång till CMV före 96 timmar efter HFO-initiering kommer att tillåtas närhelst PaO2/FiO2-höjningar på >200 mmHg kommer att uppnås och bibehålls i >12 timmar under HFO. Inom dagarna 5-10 kommer patienterna att återföras till HFO närhelst PaO2/FiO2 faller under 200 mmHg under >12 timmar; kriteriet för återgång till CMV kommer återigen att vara PaO2/FiO2 >200 mmHg under >12 timmar eller slutet av dag 10, förutsatt att PaO2/FiO2 vid denna tidpunkt överstiger 100 mmHg; all efterföljande användning av HFO kommer att ske enligt nedanstående protokoll för "Rescue Oxygenation".
13. TGI på 6-7 L/min kommer att tillåtas som ett alternativ om patienten uppfyller följande kriterium om "mycket allvarlig syresättningsstörning": Under pre-HFO CMV kräver patienten en FiO2 på 0,9-1,0 (och en PEEP-nivå på ≥16 cmH2O) för att bibehålla en SaO2 på 90-95% (och/eller en PaO2 på 60-80 mmHg); detta är praktiskt taget ekvivalent med en patient som har ett PaO2/FiO2 på <100 mmHg vid en PEEP-nivå på ≥16 cmH2O. I sådana fall kommer resten av de ovan beskrivna, protokolliserade justeringarna och ingreppen av HFO-RMs protokoll att användas utan några ytterligare ändringar; motivering: TGI kan vara användbart för patienter som behöver maximalt stöd under CMV för att bibehålla en kliniskt acceptabel nivå av syresättning (3).

Rescue Oxygenation Patienter i båda grupperna kommer att vara berättigade till undsättningssyresättning om de uppfyller följande kriterium: Patienten är på CMV med en FiO2 på 1,0 och en PEEP-nivå på ≥20 cmH2O och har en ihållande och livshotande hypoxemi (d.v.s. PaO2) <60 mmHg i >30 min), inte associerad med en "snabb reversibel" faktor (t.ex. pneumothorax, felpositionering eller obstruktion av trakealtuben eller ventilatorfel). Räddningssyresättningstekniker kan inkludera användning av HFO-RM och/eller HFO-TGI, bukläge (14), inhalerad kväveoxid (Nitric Oxide - NΟ), intravenös almitrin och extrakorporeal membransyresättning. Användningen av en eller flera tekniker för räddningssyresättning kommer att pågå åtminstone tills den livshotande hypoxemin har återställts i 1 timme.

Patientuppföljning Baslinjepatientdata kommer att registreras inom 2 timmar före randomisering. Dagliga inspelningar kommer att inkludera fysiologiska/laboratoriedata (dag 1-28 efter randomisering), interventionsrelaterade komplikationer (dag 1-10; exempel: RM-inducerad hypotoni eller desaturation), mekanisk ventilationsassocierad barotrauma [studieoberoende radiologer kommer att bedöma lungröntgenbilder för patologisk gasuppsamling, t.ex. pneumothorax], data om organ-/systemsvikt och medicinering (dag 1-60), episoder av misslyckande med att upprätthålla oassisterad andning och olika komplikationer (tills sjukhusutskrivning eller dödsfall; exempel: infektioner, heparininducerad trombocytopeni).

Under dag 1-10 kommer uppsättningar av fysiologiska mätningar att erhållas enligt följande: 1) CMV-grupp: 3 mätningar/dag, med start kl. 8:30. 2) HFO-RMs-grupp: strax före, under och 6 timmar efter HFO, och som i CMV-gruppen efter dag 5. Mätningar kommer att inkludera arteriell/central-venös blodgasanalys, hemodynamik och andningsmekanik under CMV (inklusive respiratorisk följsamhet); På morgonen varje dag 1-10 kommer vi också att fastställa och registrera vätskebalansen för de föregående 24 timmarna. För jämförelser mellan grupper kommer vi att använda CMV-data som erhållits inom 8:30-9 på morgonen i båda grupperna. Daglig vätskebalans kommer också att jämföras mellan de 2 grupperna.

Slutligen, hos patienter som har fått HFO-TGI under dagarna 1-5, kommer en kort fiberoptisk inspektion av luftstrupen att utföras på morgonen dag 6 för att upptäcka eventuell TGI-associerad trakeal mukosal skada. Bronkoskopiska fynd kommer att definieras enligt följande: Grad I: Rosa och glittrande trakealslemhinna; Grad II: Rodnad och/eller svullen slemhinna med/utan närvaro av purulent sekret; Grad IIIA: Hemorragisk slemhinna och/eller närvaro av trombotiskt material; Grad IIIB: Begränsad lokaliserad nekros, särskilt vid carina, och/eller förekomst av nekrotisk slemhinneslam; och grad IIIC: Omfattande lokaliserad nekros, särskilt vid carina, och/eller förekomst av nekrotisk slemhinneslam. Fynd av grad IIIA-IIIC kommer att anses tyda på TGI-relaterad slemhinneskada. En blödningsdiates (om sådan finns) bör betraktas som en oberoende riskfaktor för fynd av grad IIIA. Fynd som tyder på TGI-relaterad trakealslemhinneskada hos en patient kommer att resultera i ingen ytterligare användning av HFO-TGI för räddningssyresättning hos just den patienten.

Bronkoalveolär lavage (BAL) BAL på ≤100 ml kommer att utföras dag 1 och 6 efter randomisering hos patienter i båda grupperna. Patienter kommer att vara berättigade till BAL om deras PaO2/FiO2 har hållits vid >100 mmHg i >12 timmar och de intuberas med en orotrakealtub med en innerdiameter på ≥8,5 mm, eller en trakeostomislang. En (ytterligare) RM kommer att utföras efter den fiberoptiska bronkoskopiska proceduren. BAL-vätskeprover kommer att användas för mikrobiologiska kulturer, cellantal och bestämning av koncentrationen av fosfolipider, tensidrelaterade proteiner och inflammatoriska markörer. Syftet med de tidigare nämnda undersökningsinterventionerna är att belysa effekten av HFO på det ytaktiva ämnets funktion och den ARDS-relaterade inflammationen (15-18). Under de bronkoskopiska ingreppen kommer även blodprov att tas för bestämning av koncentrationerna av samma inflammatoriska markörer i det perifera blodet.

BAL-vätskestudier Den initiala 20 ml-delen av BAL-vätskeaspiratet kommer att skickas för mikrobiologiska odlingar, och resten kommer att förvaras i iskalla rör. Därefter kommer BAL-vätskan att filtreras genom steril gasväv och centrifugeras vid 500 g i 15 minuter vid 4 °C. Supernatanten kommer att användas för bestämning av koncentrationerna av inflammatoriska markörer, fosfolipider och tensidrelaterade proteiner. Sedimentet kommer att användas för totalt cellantal, bestämning av celltyp och uppskattning av cellviabilitet på en Neubauer-platta. Både supernatanten och sedimentet kommer att lagras vid -700°C.

Surfaktantaggregat, surfaktantrelaterade proteiner och inflammatoriska markörer Den cellfria supernatanten från 500 g centrifugeringen kommer att utsättas för ytterligare konsekutiv centrifugering vid 30 000 g και 100 000 g under 90 minuter vid 4 0C. Detta kommer att göras för att separera ytaktiva aggregat efter deras storlek. Large Surfactant Aggregates (LSA) kommer att erhållas från 30 000 g centrifugeringssediment. LSA:er anses vara viktiga bestämningsfaktorer för den alveolära ytspänningen. De mindre aktiva små ytaktiva aggregaten och de mycket små ytaktiva aggregaten kommer att erhållas från sedimentet respektive supernatanten från 100 000 g centrifugeringen (15).

Studier av ytaktiva ämnen kommer att omfatta total lipidkoncentration, separering av lipidklasser med tunnskiktskromatografi, bestämning av lipidfosforhalt (15) och tensidrelaterade proteiner (17). Dessutom kommer supernatanten att analyseras för att bestämma koncentrationerna av tumörnekrosfaktor (TNF) alfa, interleukin (IL) 1-beta, IL-1 receptorantagonist, IL-6, IL-8, transformerande tillväxtfaktor alfa (16, 18), aktivin alfa och folistatin, medan samma inflammatoriska markörer kommer att bestämmas i det perifera blodet.

POTENTIELLA RISKER FÖR UNDERSÖKNINGSINTERVENTIONER OCH DESS FÖREBYGGANDE Potentiell risk: Barotrauma. Förebyggande åtgärder: Denna potentiella risk är lika hög under CMV eller HFO (19,20). Prevention inkluderar den snabba HFO-RMs-relaterade förbättringen av syresättning och lungkompatibilitet, och den efterföljande minskningen av ventilationstrycken under den efterföljande CMV. När det gäller den teoretiska risken för bronkoskopi-relaterat barotrauma, kommer bronkoskopierna att utföras av en erfaren operatör och intraprocedurell ventilation (som omfattar tidalvolymer på 2-3 ml/kg förutspådd kroppsvikt med hastigheter på 35/min och PEEP tillfälligt reducerad till 0-5 cmH2O) kommer också att hanteras av en erfaren läkare. Potentiell risk: hypotoni-fall i hjärtminutvolymen. Förebyggande åtgärder: Denna potentiella risk är lika hög under CMV eller HFO (19,20). Om RM-associerad kommer RM att avbrytas i ≥10 timmar (detta gäller även för fall av RM-inducerad desaturation - se ovan). TGI-relaterade komplikationer: Sådana komplikationer förväntas inte, eftersom det endast kommer att förekomma kortvarig användning av TGI (1-4). Ändå kan TGI orsaka trakeal slemhinneskada, inspisning av sekret, pneumothorax, gasemboli och hemodynamisk kompromiss (1-4). I NCT00637507 kan 1 av de 61 patienterna i interventionsgruppen (1,6%) ha drabbats av en reversibel trakealslemhinneskada (1). Denna patient hade fått TGI i totalt 118,3 timmar under en period av 10 dagar (eller 240 timmar); han hade en långvarig men fullständig återhämtning från den svåra ARDS och lever för närvarande ett normalt liv.