パゾパニブとTH-302の用量漸増試験 (PATH)

包含基準:

• -組織学的および/または細胞学的に確認された悪性固形腫瘍で、標準治療に抵抗性がある、または標準治療が存在しない、またはパゾパニブが治療選択肢と見なされる患者。
• 疾患は、RECIST 1.1 基準によって測定可能でなければなりません (付録 1 を参照)。
• 18歳以上
• Karnofsky Performance status ≥ 80% (付録 2 を参照)
• 少なくとも3か月の平均余命

• 以下によって示される適切な骨髄機能：

  • ANC≧1.5×109
  • 血小板≧100×109/L
  • ヘモグロビン≧9g/dL;エリスロポエチンと輸血のサポートは、治療が 8 週間ごとを超えて必要とされない場合に許可されます。 ヘモグロビンは、ヘモグロビンレベルを維持するために、輸血なしで試験薬の1日目の少なくとも2週間前に9 g / dL以上で安定している必要があります。

• 以下によって示される適切な肝機能：

  • 血清ビリルビン≤1.5x ULN
  • PT/PTT/INR ≤ 1.5x ULN
  • -ALTおよびAST ≤ 2.5x ULN
• 適切な腎機能:Cockroft-Gault または 24 時間尿によるクレアチニンクリアランス (推定値) ≥ 50 cc/分 (付録 6 を参照)。
• ベースラインのMUGAまたはECHOは、LVEFが50%以上であることを証明する必要があります
• TSH、T3、T4 は正常範囲内。患者は、基礎にある甲状腺機能低下症を治療するために、甲状腺ホルモンのサプリメントを受け取ることが許可されています。
• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の1日目から7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。男性と女性の両方が2つの避妊方法を使用することに同意する必要があります。そのうちの1つは、研究中および最後の研究薬物投与後6か月間バリア法です。
• 署名済みのインフォームド コンセント

除外基準:

• -現在抗がん治療を受けている、または治験薬の1日目から4週間以内に抗がん治療を受けた患者（治験薬、化学療法、放射線療法、抗体ベースの治療などを含む）

• 以下の患者：

  • -治験薬の1日目から4週間以内に大手術または重大な外傷を受けたことがある、
  • 大手術（全身麻酔が必要と定義）の副作用から回復していない、または
  • 研究の過程で大手術が必要になると予想されます。
• -パゾパニブおよび/または構造化合物、生物学的製剤、または製剤に対して過敏反応を示した患者。
• -コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による慢性的な全身治療を受けている患者 以下の例外を除く：
• 断続的なステロイド (毎日 4 mg を超えないこと) は、必要に応じて使用することができます
• 何らかの理由で副腎機能不全のためにステロイドの生理学的補充量を服用している患者は、これらの薬を服用し続けることができます.
• 局所、吸入または関節内コルチコステロイド
• -脳または軟膜髄膜転移のためにグルココルチコイドを必要とし続ける患者を含む、活動性の脳または軟膜髄膜転移。 治療された無症候性の転移は、患者が治験薬の1日目の少なくとも1か月前にステロイドを使用していない場合に許可されます。
• -低酸素血症を伴う重度の慢性閉塞性またはその他の肺疾患（酸素補給、低酸素血症による症状、または2分間の歩行後のパルスオキシメトリーによる酸素飽和度が90％未満である必要があります。または、全身または局所の低酸素血症を引き起こす可能性のある生理学的状態を研究者が判断した場合。
• コントロール不良の心房細動の存在 (心室心拍数 > 100 bpm)
• -CVA、TIA、狭心症、急性心筋梗塞の既往歴、または最近の再灌流手順の履歴（例： -治験薬の1日目から6か月以内の肺塞栓症または未治療の深部静脈血栓症（DVT）。

注: 少なくとも 6 週間治療抗凝固療法を受けている最近の DVT の被験者が対象です。

• うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 (NYHA 分類、付録 4 機能分類 III ～ IV を参照)。
• -尿分析によって示されるスクリーニング時のタンパク尿（UA）> 1+または24時間尿タンパク≥1グラム/ 24時間。

• -重度および/または管理されていない病状、または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の状態を持っている患者。 例には以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • 重度の肺機能障害 (例: 家庭用 O2 の使用、特発性肺疾患 (ILD) の病歴、スキャンによる ILD の証拠。
  • -抗生物質による治療を必要とする活動的または制御されていない重度の感染症。
  • 肝疾患
  • コントロール不良の高血圧 [収縮期血圧 (SBP > 140 mmHg または拡張期血圧 (DBP) > 90 mmHg) として定義] 注: 降圧薬の開始または調整は、試験に参加する前に許可されます。 降圧薬の投与開始または調整後、血圧 (BP) を約 2 分間隔で 3 回再評価する必要があります。 降圧薬の開始または調整と血圧測定の間に少なくとも24時間経過している必要があります。
  • -胃腸機能の障害または経口薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群または小腸切除）。
• -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症） 治験薬の1日目前の6か月以内
• -治験薬の1日目の前1か月以内の喀血の病歴。
• -外科的に修復されない限り、治験薬の1日目の前6か月以内の任意の時点での腹部瘻または胃腸穿孔の病歴。
• 活動性消化性潰瘍疾患 炎症性腸疾患 (例: 潰瘍性大腸炎、クローン病)、または穿孔または消化管出血のリスクが高いその他の消化器疾患。
• 低分子量ヘパリン以外の全用量の抗凝固薬の使用または必要性（例： Lovenox およびその他の出血リスクなし)。
• 大動脈の浸潤または包囲。 インベージョンまたはエンケースメントのないアバットメントは許可されます。
• 主治医が判断した、深刻な、治癒していない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折。
• 活動的で出血しやすい体質。
• -既知の気管支内病変および/または肺出血のリスクを高める主要な肺血管に浸潤する病変。
• -HIVまたはB型またはC型肝炎の血清陽性の既知の病歴。
• 妊娠中または授乳中の女性患者、または効果的な避妊法を使用していない生殖能力のある成人。 避妊薬の 2 つの許容される形態は、いずれかの性別による試験を通じて継続する必要があります。 ホルモン避妊薬は、避妊の唯一の方法として受け入れられません。 （出産の可能性のある女性は、治験薬の1日目の前7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません）。
• -CYP3A4誘導剤、強力な阻害剤、または治療域が狭い基質の併用。
• QTc 間隔 > 480 ミリ秒に修正。 QTc 間隔が 480 ミリ秒を超える場合は、異常を確認するために短時間 (15 ～ 20 分以内など) にさらに 2 つの心電図を取得する必要があります。
• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。