Étude d'escalade de dose de Pazopanib Plus TH-302 (PATH)
Escalade de dose de phase I de Pazopanib Plus TH-302 dans les tumeurs solides avancées
3 JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE Sur la base de la justification ci-dessus, les chercheurs proposent une étude de phase I associant le pazopanib au TH-302 dans les tumeurs solides avancées. Le pazopanib est approuvé par la FDA à une dose de 800 mg par jour. L'utilisation de cette dose assure la cohérence avec l'utilisation clinique standard. Cela garantit également l'utilisation de la dose la plus susceptible d'induire une hypoxie maximale, ce qui contribuera à assurer l'activation locale maximale du TH-302 (un promédicament activé par l'hypoxie). Le TH-302 peut être administré en monothérapie à une dose hebdomadaire de 575 mg/m2. Lorsque le TH-302 est associé à des doses complètes de divers agents chimiothérapeutiques, la dose recommandée de TH-302 varie de 240 à 480 mg/m2. Une faible toxicité chevauchante entre le TH-302 et le pazopanib est attendue. Cependant, pour garantir la sécurité du patient, la dose initiale de l'association sera conservatrice et utilisera la dose de TH-302 jugée sûre avec la majorité des agents cytotoxiques, 340 mg/m2 administrés les jours 1, 8 et 15 sur un cycle de 28 jours.
En utilisant une conception standard 3+3, les enquêteurs ajouteront des doses croissantes de TH-302 (340 mg/m2, 480 mg/m2, 575 mg/m2 administrés par semaine, 3 semaines de marche/1 semaine de repos (le dosage standard de TH-302 calendrier) à la dose complète de monothérapie de pazopanib (800 mg p.o. par jour) avec un cumul prévu allant de 12 à 18 sujets. Une fois la dose de phase II recommandée identifiée, les investigateurs recruteront alors une cohorte élargie d'environ 12 à 18 patients (c'est-à-dire un total de 30 sujets au total) afin de mieux définir la tolérabilité de cette combinaison de médicaments à l'étude.
4 OBJECTIFS DE L'ÉTUDE 4.1 Primaire
- Définir la dose maximale tolérée (le cas échéant) et les doses de phase II recommandées pour l'association pazopanib plus TH-302 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées 4.2 Secondaire
- Décrire toute toxicité dose-limitante et non dose-limitante de cette combinaison de médicaments
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
CONCEPTION DE L'ÉTUDE 5.1 Description de l'étude Cet essai de phase I ouvert et non randomisé est conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la dose maximale tolérée (MTD)/dose recommandée de phase II (RPTD) de TH-302 plus pazopanib chez des sujets adultes atteints de tumeurs solides.
Les patients seront accumulés (inscrits) au Duke University Medical Center. Les sujets inscrits (inscrits) sont définis comme des sujets qui donnent leur consentement éclairé. Environ 50 sujets peuvent être inscrits pour s'assurer que l'essai obtient environ 30 sujets évaluables.
Les sujets évaluables sont définis comme les sujets qui donnent leur consentement éclairé, répondent aux critères de sélection d'inclusion/exclusion, ont reçu un traitement médicamenteux à l'étude et ont terminé le premier cycle d'évaluations de l'innocuité ou ont une toxicité limitant la dose qui empêche de terminer le cycle complet d'évaluations.
Veuillez noter que le nombre de matières accumulées dépasse le nombre de matières évaluables pour les raisons suivantes :
- Échecs de dépistage : sujets avec consentement éclairé qui ne répondent pas aux critères de dépistage d'inclusion/exclusion.
- Patients traités : sujets avec un consentement éclairé qui répondent aux critères d'inclusion/exclusion et qui ont reçu un traitement médicamenteux à l'étude, mais qui n'ont pas terminé le premier cycle d'évaluations de l'innocuité pour les principaux critères d'évaluation de l'étude (par ex. les sujets qui ont une progression de la maladie ou une maladie intercurrente).
Cette étude de phase I se déroulera en deux étapes. L'étape 1 sera la composante d'escalade de dose pour déterminer la sécurité et la dose de phase II recommandée (RPTD) pour l'association TH-302 plus pazopanib. L'escalade de dose commencera avec la cohorte 1 et se poursuivra comme décrit dans le tableau 5.1.
L'étape 2 sera une cohorte élargie qui décrira mieux le profil de tolérabilité et de toxicité et (2) évaluera davantage les biomarqueurs liés aux mécanismes des agents de l'étude. Le programme de traitement sera le suivant :
Tableau 5.1 Cohorte Doses Cohorte # sujets Seuil 302 mg/m2, par voie intraveineuse Jours 1, 8, 15 Pazopanib mg, par voie orale tous les jours
1 3-6 240 800 Dose initiale
- 3-6 340 800
- 3-6 480 800
3-6 575 800 Cohorte élargie 12-18 RPTD 800
Les sujets seront traités sur des cycles de 28 jours après avoir satisfait aux critères d'éligibilité et de sélection.
Des niveaux de dosage intermédiaires peuvent être explorés. La toxicité sera évaluée à chaque visite et selon les indications cliniques. L'efficacité sera évaluée tous les 2 cycles et selon les indications cliniques.
Escalade de dose et schéma de traitement
La version 4.0 des Critères communs de toxicité du NCI sera utilisée pour classer les événements indésirables. Les événements indésirables suivants seront considérés comme une toxicité limitant la dose (DLT) s'ils se produisent au cours du premier cycle de traitement et sont considérés comme liés au traitement de l'étude :
- Toxicité hématologique : Toute neutropénie, thrombocytopénie ou anémie de grade 4 ou neutropénie ou thrombocytopénie de grade ≥ 3 durant plus de 7 jours
- Toute thrombocytopénie de grade 3 associée à un saignement
- Fièvre neutropénique
- Nausées, vomissements ou diarrhée de grade 3 et durant 4 jours malgré des mesures de soutien adéquates
- Élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥ 3 > 7 jours
- Autre toxicité non hématologique de grade 3 à l'exclusion de l'alopécie, de l'anorexie, de la fatigue, de l'hypertension, des anomalies de laboratoire isolées (non significatives sur le plan clinique) et/ou des réactions idiosyncratiques rares à l'un des médicaments à l'étude. L'anorexie, la fatigue et l'hypertension ne seront considérées comme DLT que si elles atteignent le grade 4 ou sont considérées comme ingérables.
- Délai de traitement ≥ 14 jours pour le cycle 2 en raison d'une toxicité non résolue
- Tout décès lié au traitement ou toute hospitalisation liée au traitement
La prise en charge et les modifications de dose associées aux événements indésirables sont décrites dans les sections 9 et 10.
L'escalade de dose se déroulera au stade 1 au sein de chaque cohorte selon le schéma suivant :
Nombre de patients atteints de DLT à un niveau de dose donné Règle de décision d'escalade 0 sur 3 Entrez 3 sujets au niveau de dose suivant.
1 sur 3 Entrez 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose. < 1 sur 6 (a) Passer au niveau de dose suivant OU (b) Il s'agira de la MTD/RPTD recommandée si le niveau de dose est le plus élevé. > 2 sur 3-6 L'escalade de dose sera arrêtée. Trois (3) sujets supplémentaires seront inscrits au niveau de dose le plus bas suivant (si seulement 3 sujets ont été traités à ce niveau).
- 3 sujets atteints de tumeurs solides avancées seront augmentés au niveau de la dose de départ. Si aucun DLT n'est observé, 3 sujets seront inscrits au niveau de dose suivant.
- Les sujets seront surveillés pendant au moins un cycle complet avant de passer au niveau de dose suivant.
- Si l'un des trois sujets a DLT à un niveau de dose donné, alors trois autres sujets seront inscrits à ce niveau de dose.
- Si 1/6 des sujets subissent une DLT à un niveau de dose donné, l'escalade se poursuivra jusqu'au niveau de dose suivant.
- Si ≥ 2 sujets sur 3 à 6 ont une DLT à n'importe quel niveau de dose, alors ce niveau de dose sera considéré comme ayant une toxicité inacceptable, et le niveau de dose inférieur suivant sera étendu à 6 patients. Dans ce cas, le niveau de dose inférieur suivant sera déclaré en tant que MTD à condition que ≤ 1/6 des sujets aient une DLT (sinon, la dose sera encore diminuée). Dans les cas où la seule toxicité observée à ce niveau de dose inférieur est de grade ≤ 2, une réescalade pour un dosage intermédiaire sera envisagée. S'il existe une incertitude quant à l'attribution du médicament à l'étude au DLT, la réescalade à des doses complètes est également autorisée.
- Si > 33 % des sujets ont une DLT à n'importe quel niveau de dose, alors ce niveau de dose sera considéré comme ayant une toxicité inacceptable. Le niveau de dose immédiatement inférieur à celui présentant une toxicité inacceptable sera la dose de phase II recommandée.
- Si aucune toxicité inacceptable n'est observée au niveau de dose le plus élevé, le schéma posologique le plus élevé sera alors considéré comme le MTD ou le RPTD de phase II.
- Jusqu'à 6 sujets seront inscrits à MTD pour mieux définir la tolérabilité et la sécurité avant de passer à la cohorte élargie.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke Cancer Institute
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Tumeur solide maligne confirmée histologiquement et/ou cytologiquement réfractaire aux traitements standards, ou pour laquelle aucun traitement standard n'existe, ou pour laquelle le pazopanib serait considéré comme une option thérapeutique.
- La maladie doit être mesurable selon les critères RECIST 1.1 (voir annexe 1).
- Âge ≥ 18 ans
- Karnofsky Performance status ≥ 80% (voir annexe 2)
- Espérance de vie d'au moins 3 mois
Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme le montre :
- NAN ≥ 1,5 x 109
- Plaquettes ≥ 100 x 109/L
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; L'érythropoïétine et le soutien transfusionnel sont autorisés à condition que les traitements ne soient pas nécessaires plus de 8 semaines. L'hémoglobine doit être stable au-dessus ou égale à 9 g/dL pendant au moins 2 semaines avant le jour 1 du médicament à l'étude sans transfusion sanguine pour maintenir le taux d'hémoglobine.
Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :
- bilirubine sérique ≤ 1,5x LSN
- TP/PTT/INR ≤ 1,5x LSN
- ALT et AST ≤ 2,5x LSN
- Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine (estimée) ≥ 50 cc/min par Cockroft-Gault ou urine de 24 heures (voir annexe 6).
- Le MUGA ou ECHO de base doit démontrer une FEVG ≥ 50 %
- TSH, T3 et T4 dans les limites normales ; Les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente.
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours à compter du jour 1 du médicament à l'étude ; les hommes et les femmes doivent être disposés à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
- Consentement éclairé signé
Critère d'exclusion:
- Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines suivant le jour 1 du médicament à l'étude (y compris les agents expérimentaux, la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.)
Patients qui :
- ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le jour 1 du médicament à l'étude,
- n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou
- devraient nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
- Patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité au pazopanib et/ou à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation.
- Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur avec les exceptions suivantes :
- Des stéroïdes intermittents (ne pas dépasser 4 mg par jour) peuvent être utilisés au besoin
- Les patients recevant des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes en raison d'une insuffisance surrénalienne pour une raison quelconque peuvent continuer à prendre ces médicaments.
- Corticostéroïdes topiques, inhalés ou intra-articulaires
- Métastases cérébrales ou leptoméningées actives, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées. Les métastases asymptomatiques traitées sont autorisées à condition que le patient ait cessé de prendre des stéroïdes pendant au moins 1 mois avant le jour 1 du médicament à l'étude.
- Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère ou autre avec hypoxémie (nécessite un supplément d'oxygène, symptômes dus à l'hypoxémie ou à la saturation en O2 < 90 % par oxymétrie de pouls après 2 minutes de marche ou, de l'avis de l'investigateur, tout état physiologique susceptible de provoquer une hypoxémie systémique ou régionale.
- Présence de fibrillation auriculaire mal contrôlée (fréquence cardiaque ventriculaire > 100 bpm)
- Antécédents d'AVC, d'AIT, d'angine de poitrine, d'IM aigu ou antécédents de procédures récentes de reperfusion (par ex. ACTP), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée dans les 6 mois à compter du jour 1 du médicament à l'étude.
REMARQUE : Les sujets atteints de TVP récente qui ont été anticoagulés thérapeutiquement pendant au moins 6 semaines sont éligibles.
- Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association (classification NYHA, voir annexe 4 classification fonctionnelle III-IV).
- Protéinurie au dépistage démontrée par analyse d'urine (UA) > 1+ ou protéine urinaire de 24 heures ≥ 1 gramme/24 heures.
Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude, tel que jugé par le médecin traitant. Les exemples incluent, mais ne sont pas limités à :
- Fonction pulmonaire gravement altérée (par ex. utilisation d'O2 à domicile, antécédents de maladie pulmonaire idiopathique (MPI), toute preuve de MPI à l'examen.
- Infections graves actives ou non contrôlées nécessitant un traitement aux antibiotiques.
- Maladie du foie
- Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) > 90 mmHg] Après l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs, la pression artérielle (TA) doit être réévaluée trois fois à environ 2 minutes d'intervalle. Au moins 24 heures doivent s'être écoulées entre le début ou l'ajustement du traitement antihypertenseur et la mesure de la pression artérielle.
- Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
- Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1 du médicament à l'étude
- Antécédents d'hémoptysie dans le mois précédant le jour 1 du médicament à l'étude.
- Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale à tout moment dans les 6 mois précédant le jour 1 du médicament à l'étude, sauf réparation chirurgicale.
- Ulcère gastro-duodénal actif Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec un risque accru de perforation ou d'hémorragie gastro-intestinale.
- Utilisation ou besoin d'anticoagulation à dose complète autre que l'héparine de bas poids moléculaire (par ex. Lovenox et aucun autre risque de saignement).
- Envahissement ou emboîtement d'une artère majeure. La culée sans invasion ou encasement est autorisée.
- Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée, selon l'avis du médecin traitant.
- Diathèse active et hémorragique.
- Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire.
- Antécédents connus de séropositivité au VIH ou à l'hépatite B ou C.
- Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Deux formes acceptables de contraceptifs doivent être poursuivies tout au long de l'essai par l'un ou l'autre sexe. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le jour 1 du médicament à l'étude).
- Utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4, d'inhibiteurs puissants ou de substrats à fenêtre thérapeutique étroite.
- Intervalle QTc corrigé > 480 msec. Si l'intervalle QTc est > 480 msec, alors 2 ECG supplémentaires doivent être obtenus sur une courte période de temps (par exemple, dans les 15 à 20 minutes) pour confirmer l'anomalie.
- Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: AUTRE
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Escalade de dose
Il s'agit d'une escalade de dose de phase 1 avec une cohorte élargie qui s'inscrira à MTD.
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Pazopanib 800 mg par jour TH-302 IV les jours 1, 8, 15 à MTD Les sujets recevront ce régime jusqu'à progression de la maladie.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée
Délai: 12-18 mois
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Définir la dose maximale tolérée (le cas échéant) et les doses de phase II recommandées pour l'association pazopanib plus TH-302 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées
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12-18 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Toxicités dose-limitantes ou non dose-limitantes
Délai: 12-18 mois
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Décrire toute toxicité dose-limitante et non dose-limitante de cette combinaison de médicaments
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12-18 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00031123
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