Dosiseskalationsstudie von Pazopanib Plus TH-302 (PATH)

Einschlusskriterien:

• Histologisch und/oder zytologisch bestätigter maligner solider Tumor, der gegenüber Standardtherapien refraktär ist oder für den keine Standardtherapien existieren oder für den Pazopanib als therapeutische Option in Betracht gezogen würde.
• Die Krankheit muss anhand der Kriterien von RECIST 1.1 messbar sein (siehe Anhang 1).
• Alter ≥ 18 Jahre
• Karnofsky Performance-Status ≥ 80 % (siehe Anlage 2)
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

• Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch:

  • ANC ≥ 1,5 x 109
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl; Erythropoietin und Transfusionsunterstützung sind zulässig, sofern Behandlungen nicht häufiger als alle 8 Wochen erforderlich sind. Hämoglobin muss mindestens 2 Wochen vor Tag 1 des Studienmedikaments ohne Bluttransfusion stabil über oder gleich 9 g/dl sein, um den Hämoglobinspiegel aufrechtzuerhalten.

• Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch:

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • PT/PTT/INR ≤ 1,5 x ULN
  • ALT und AST ≤ 2,5 x ULN
• Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (geschätzt) ≥ 50 cc/min nach Cockroft-Gault oder 24-Stunden-Urin (siehe Anhang 6).
• Baseline MUGA oder ECHO muss LVEF ≥ 50 % aufweisen
• TSH, T3 und T4 innerhalb normaler Grenzen; Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen ab Tag 1 der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Sowohl Männer als auch Frauen müssen bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist.
• Unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen ab Tag 1 des Studienmedikaments erhalten haben (einschließlich Prüfsubstanzen, Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)

• Patienten, die:

  • innerhalb von 4 Wochen ab Tag 1 der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten,
  • sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder
  • voraussichtlich im Laufe der Studie größere chirurgische Eingriffe erfordern.
• Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Pazopanib und/oder eine strukturelle Verbindung, einen biologischen Wirkstoff oder eine Formulierung gezeigt haben.
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten, mit den folgenden Ausnahmen:
• Intermittierende Steroide (nicht mehr als 4 mg pro Tag) können nach Bedarf verwendet werden
• Patienten, die aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz aus irgendeinem Grund physiologische Ersatzdosen von Steroiden erhalten, können diese Medikamente weiterhin einnehmen.
• Topische, inhalative oder intraartikuläre Kortikosteroide
• Aktive Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen. Behandelte, asymptomatische Metastasen sind zulässig, vorausgesetzt, der Patient war mindestens 1 Monat vor Tag 1 der Studienmedikation ohne Steroide.
• Schwere chronisch obstruktive oder andere Lungenerkrankung mit Hypoxämie (erfordert zusätzlichen Sauerstoff, Symptome aufgrund von Hypoxämie oder O2-Sättigung < 90 % durch Pulsoximetrie nach 2 Minuten Gehen oder nach Meinung des Prüfarztes jeder physiologische Zustand, der wahrscheinlich eine systemische oder regionale Hypoxämie verursacht.
• Vorhandensein von schlecht kontrolliertem Vorhofflimmern (ventrikuläre Herzfrequenz >100 bpm)
• Vorgeschichte von CVA, TIA, Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt oder Vorgeschichte kürzlich durchgeführter Reperfusionsverfahren (z. PTCA), Lungenembolie oder unbehandelte tiefe Venenthrombose (DVT) innerhalb von 6 Monaten ab Tag 1 der Studienmedikation.

HINWEIS: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang therapeutisch antikoaguliert wurden, sind teilnahmeberechtigt.

• Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA-Klassifikation, siehe Anhang 4 Funktionsklassifikation III-IV).
• Proteinurie beim Screening, nachgewiesen durch Urinanalyse (UA) > 1+ oder 24-Stunden-Urinprotein ≥ 1 Gramm/24 Stunden.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des behandelnden Arztes beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

  • Schwer eingeschränkte Lungenfunktion (z. Verwendung von O2 zu Hause, Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenerkrankung (ILD), jeglicher Hinweis auf ILD im Scan.
  • Aktive oder unkontrollierte schwere Infektionen, die eine Behandlung mit Antibiotika erfordern.
  • Leber erkrankung
  • Schlecht kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP von > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von > 90 mmHg) HINWEIS: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Nach Beginn oder Anpassung der antihypertensiven Medikation muss der Blutdruck (BD) dreimal in Abständen von etwa 2 Minuten neu bewertet werden. Zwischen der Einleitung oder Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation und der Blutdruckmessung müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein.
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption oraler Medikamente erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Studienmedikation
• Vorgeschichte von Hämoptyse innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 des Studienmedikaments.
• Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Studienmedikation, sofern nicht chirurgisch repariert.
• Aktive Magengeschwüre entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für eine Perforation oder Magen-Darm-Blutungen.
• Verwendung oder Notwendigkeit einer Antikoagulation in voller Dosis außer niedermolekularem Heparin (z. Lovenox und kein anderes Blutungsrisiko).
• Invasion oder Umhüllung einer großen Arterie. Abutment ohne Invasion oder Umhüllung ist erlaubt.
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch, wie vom behandelnden Arzt beurteilt.
• Aktive, blutende Diathese.
• Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren und das Risiko einer Lungenblutung erhöhen.
• Bekannte Vorgeschichte von HIV oder Hepatitis B oder C Seropositivität.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Zwei akzeptable Formen von Verhütungsmitteln müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben).
• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren, starken Inhibitoren oder Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster.
• Korrigiertes QTc-Intervall > 480 ms. Wenn das QTc-Intervall > 480 ms ist, sollten 2 zusätzliche EKGs über einen kurzen Zeitraum (z. B. innerhalb von 15-20 Minuten) erhalten werden, um die Anomalie zu bestätigen.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.