Pazopanib Plus TH-302:n annoksen eskalaatiotutkimus (PATH)
Pazopanib Plus TH-302:n vaiheen I annoksen eskalointi kehittyneissä kiinteissä kasvaimissa
3 TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Yllä olevan perustelun perusteella tutkijat ehdottavat vaiheen I tutkimusta, jossa patsopanibi yhdistetään TH-302:een edistyneissä kiinteissä kasvaimissa. Patsopanibi on FDA:n hyväksymä 800 mg:n vuorokausiannos. Tämän annoksen käyttö varmistaa yhdenmukaisuuden tavallisen kliinisen käytön kanssa. Se varmistaa myös sen annoksen käytön, joka todennäköisimmin aiheuttaa maksimaalisen hypoksian, mikä puolestaan auttaa varmistamaan TH-302:n (hypoksiaaktivoitu aihiolääke) maksimaalisen paikallisen aktivoitumisen. TH-302:ta voidaan antaa monoterapiana viikoittaisena annoksena 575 mg/m2. Kun TH-302:ta yhdistetään erilaisten kemoterapeuttisten aineiden täydellisiin annoksiin, TH-302:n suositeltu annos on vaihdellut välillä 240-480 mg/m2. TH-302:n ja patsopanibin välillä on odotettavissa vähän päällekkäistä toksisuutta. Potilaiden turvallisuuden takaamiseksi yhdistelmän aloitusannos on kuitenkin konservatiivinen ja siinä käytetään TH-302-annosta, joka on todettu turvalliseksi useimpien sytotoksisten aineiden kanssa, 340 mg/m2 päivinä 1, 8, 15 28 päivän välein.
Käyttämällä tavanomaista 3+3-mallia, tutkijat lisäävät kasvavia annoksia TH-302:ta (340 mg/m2, 480 mg/m2, 575 mg/m2 annettuna viikoittain, 3 viikkoa päällä / 1 viikko tauko) (tavallinen TH-302-annostus aikataulu) täyteen patsopanibi-monoterapiaannokseen (800 mg p.o vuorokaudessa) odotettavissa olevan kertymän ollessa 12–18 henkilöä. Kun suositeltu vaiheen II annos on tunnistettu, tutkijat rekisteröivät laajennetun noin 12-18 potilaan (eli yhteensä 30 koehenkilön) kohortin määrittääkseen paremmin tämän tutkimuslääkeyhdistelmän siedettävyyden.
4 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET 4.1 Ensisijainen
- Patsopanibin ja TH-302:n yhdistelmän suurimman siedetyn annoksen (jos sellainen on) ja suositellun faasin II annoksen määrittäminen potilailla, joilla on edennyt kiinteä kasvain 4.2 Toissijainen
- Kuvaamaan tämän lääkeyhdistelmän annosta rajoittavia ja ei-annosta rajoittavia toksisuuksia
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU 5.1 Tutkimuksen kuvaus Tämä avoin, ei-satunnaistettu faasin I tutkimus on suunniteltu arvioimaan TH-302:n ja patsopanibin turvallisuutta, siedettävyyttä ja suurinta siedettyä annosta (MTD)/suositeltua vaiheen II annosta (RPTD) aikuisilla koehenkilöillä, joilla on pitkälle edennyt. kiinteät kasvaimet.
Potilaat kerätään (ilmoitetaan) Duke University Medical Centeriin. Kertyneet (ilmoitetut) koehenkilöt määritellään koehenkilöiksi, jotka antavat tietoisen suostumuksen. Noin 50 koehenkilöä voidaan ottaa mukaan sen varmistamiseksi, että tutkimukseen saadaan noin 30 arvioitavaa henkilöä.
Arvioitavissa olevat kohteet määritellään henkilöiksi, jotka antavat tietoon perustuvan suostumuksen, täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, ovat saaneet tutkimuslääkehoitoa ja ovat suorittaneet ensimmäisen turvallisuusarviointisyklin tai joilla on annosta rajoittava toksisuus, joka estää koko arviointisyklin suorittamisen.
Huomaa, että kertyneiden aiheiden määrä ylittää arvioitavien aiheiden määrän seuraavista syistä:
- Seulontavirheet: Tutkittavat, joilla on tietoinen suostumus ja jotka eivät täytä sisällyttämis-/poissulkemiskriteerejä.
- Hoidetut potilaat: Koehenkilöt, joilla oli tietoinen suostumus ja jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit ja jotka saivat tutkimuslääkehoitoa, mutta eivät suorittaneet ensimmäistä turvallisuusarviointisykliä tutkimuksen ensisijaisten päätepisteiden osalta (esim. henkilöt, joilla on sairauden eteneminen tai väliaikainen sairaus).
Tässä vaiheen I tutkimuksessa on kaksi vaihetta. Vaihe 1 on annoksen nostokomponentti turvallisuuden ja suositellun vaiheen II annoksen (RPTD) määrittämiseksi TH-302:n ja patsopanibin yhdistelmälle. Annoksen nostaminen alkaa kohortista 1 ja jatkuu taulukossa 5.1 kuvatulla tavalla.
Vaihe 2 on laajennettu kohortti, joka kuvaa paremmin siedettävyys- ja toksisuusprofiilia ja (2) arvioi edelleen tutkittavien aineiden mekanismeihin liittyviä biomarkkereita. Hoitoaikataulu on seuraava:
Taulukko 5.1 Kohorttiannokset Kohortti # koehenkilö Kynnys 302 mg/m2, suonensisäisesti Päivät 1, 8, 15 Patsopanibi mg, suun kautta päivittäin
1 3-6 240 800 Aloitusannos
- 3-6 340 800
- 3-6 480 800
3-6 575 800 Laajennettu kohortti 12-18 RPTD 800
Koehenkilöitä hoidetaan 28 päivän sykleissä sen jälkeen, kun kelpoisuus- ja seulontakriteerit ovat täyttyneet.
Väliannostustasoja voidaan tutkia. Toksisuus arvioidaan jokaisella käynnillä ja kliinisen tarpeen mukaan. Teho arvioidaan joka 2. sykli ja kliinisen tarpeen mukaan.
Annoksen eskalointi ja hoitokaavio
NCI Common Toxicity Criteria -versiota 4.0 käytetään haittatapahtumien luokitteluun. Seuraavien haittatapahtumien katsotaan olevan annosta rajoittava toksisuus (DLT), jos niitä esiintyy ensimmäisen hoitojakson aikana ja jos niiden katsotaan liittyvän tutkimushoitoon:
- Hematologinen toksisuus: Mikä tahansa asteen 4 neutropenia, trombosytopenia tai anemia tai asteen ≥ 3 neutropenia tai trombosytopenia, joka kestää yli 7 päivää
- Mikä tahansa asteen 3 trombosytopenia, joka liittyy verenvuotoon
- Neutropeninen kuume
- Pahoinvointi, oksentelu tai ripuli aste 3 ja kestää 4 päivää riittävistä tukitoimenpiteistä huolimatta
- Aste ≥ 3 ALT- tai AST-arvot > 7 päivää
- Muu ei-hematologinen toksisuusaste 3, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, anoreksiaa, väsymystä, kohonnutta verenpainetta, yksittäisiä laboratoriopoikkeavuuksia (ei kliinisesti merkitseviä) ja/harvinaisia, omituisia reaktioita mille tahansa tutkimuslääkkeelle. Anoreksia, väsymys ja verenpainetauti katsotaan DLT:ksi vain, jos ne saavuttavat asteen 4 tai niitä pidetään hallitsemattomina.
- Hoito viivästyy ≥ 14 päivää syklissä 2 ratkaisemattoman toksisuuden vuoksi
- Kaikki hoitoon liittyvät kuolemat tai hoitoon liittyvät sairaalahoidot
Haittavaikutuksiin liittyvät hoito- ja annosmuutokset on kuvattu kohdissa 9 ja 10.
Annoksen nostaminen etenee vaiheessa 1 kunkin kohortin sisällä seuraavan kaavion mukaisesti:
Potilaiden määrä, joilla on DLT tietyllä annostasolla. Päätöspäätössääntö 0/3 Syötä 3 koehenkilöä seuraavalle annostasolle.
1/3 Syötä 3 muuta henkilöä tällä annostasolla. < 1/6 (a) Jatka seuraavalle annostasolle TAI (b) Tämä on suositeltu MTD/RPTD korkeimmalla annostasolla. > 2/3-6 Annoksen nostaminen lopetetaan. Kolme (3) lisäpotilasta syötetään seuraavaksi pienimmällä annostasolla (jos vain 3 potilasta hoidettiin tällä tasolla).
- 3 potilasta, joilla on edenneet kiinteät kasvaimet, kerätään aloitusannostasolla. Jos DLT:itä ei näy, 3 potilasta otetaan mukaan seuraavalle annostasolle.
- Koehenkilöitä seurataan vähintään yhden täyden syklin ajan ennen siirtymistä seuraavalle annostasolle.
- Jos yhdellä kolmesta koehenkilöstä on DLT tietyllä annostasolla, kolme lisäkohdetta otetaan mukaan tällä annostasolla.
- Jos 1/6 koehenkilöistä kokee DLT:tä tietyllä annostasolla, nosto jatkuu seuraavalle annostasolle.
- Jos ≥ kahdella 3–6 potilaasta on DLT jollakin annostasolla, kyseisellä annostasolla katsotaan olevan ei-hyväksyttävää toksisuutta, ja seuraavaksi alempi annostaso laajennetaan kuuteen potilaaseen. Tässä tapauksessa seuraava pienempi annostaso ilmoitetaan MTD:nä edellyttäen, että ≤ 1/6 koehenkilöstä on DLT (muuten annosta pienennetään edelleen). Tapauksissa, joissa ainoa tällä pienemmällä annostasolla havaittu toksisuus on aste ≤ 2, väliannoksen uudelleen eskalointia harkitaan. Jos on epävarmuutta siitä, liittyykö tutkimuslääkkeeseen DLT, uudelleen eskalointi täysiin annoksiin on myös sallittua.
- Jos > 33 %:lla koehenkilöistä on DLT:tä millä tahansa annostasolla, kyseisellä annostasolla katsotaan olevan ei-hyväksyttävää toksisuutta. Suositeltu vaiheen II annos on välittömästi sen annostaso, jonka toksisuus ei ole hyväksyttävää.
- Jos ei-hyväksyttävää toksisuutta ei havaita korkeimmalla annostasolla, suurinta annostusta pidetään MTD:nä tai vaiheen II RPTD:nä.
- Enintään 6 koehenkilöä ilmoittautuu MTD:hen siedettävyyden ja turvallisuuden määrittämiseksi paremmin ennen kuin siirrytään laajennettuun kohorttiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27710
- Duke Cancer Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kiinteä kasvain, joka on vastustuskykyinen tavanomaisille hoidoille tai jolle ei ole olemassa tavanomaisia hoitoja tai joille patsopanibia pidettäisiin terapeuttisena vaihtoehtona.
- Sairauden on oltava mitattavissa RECIST 1.1 -kriteereillä (katso liite 1).
- Ikä ≥ 18 vuotta
- Karnofskyn suorituskykytila ≥ 80 % (katso liite 2)
- Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
Riittävä luuytimen toiminta, kuten:
- ANC ≥ 1,5 x 109
- Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
- Hemoglobiini ≥ 9 g/dl; Erytropoietiini- ja verensiirtotuki on sallittua edellyttäen, että hoitoja ei vaadita useammin kuin 8 viikon välein. Hemoglobiinin on oltava vakaa yli tai yhtä suuri kuin 9 g/dl vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää ilman verensiirtoa hemoglobiinitason ylläpitämiseksi.
Riittävä maksan toiminta osoittaa:
- seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
- PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
- ALT ja AST ≤ 2,5x ULN
- Riittävä munuaisten toiminta: kreatiniinipuhdistuma (arvioitu) ≥ 50 cc/min Cockroft-Gault-testillä tai 24 tunnin virtsa (ks. liite 6).
- Perustason MUGA:n tai ECHO:n on osoitettava LVEF ≥ 50 %
- TSH, T3 ja T4 normaaleissa rajoissa; Potilaat voivat saada kilpirauhashormonivalmisteita taustalla olevan kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen päivästä 1; sekä miesten että naisten on oltava valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää, joista toinen on estemenetelmä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka saavat parhaillaan syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen päivästä 1 (mukaan lukien tutkimusaineet, kemoterapia, sädehoito, vasta-ainepohjainen hoito jne.)
Potilaat, jotka:
- sinulla on ollut suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä päivästä,
- eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesiaa vaativiksi) tai
- joiden odotetaan vaativan suuren leikkauksen tutkimuksen aikana.
- Potilaat, joilla on esiintynyt yliherkkyysreaktioita patsopanibille ja/tai rakenneyhdisteelle, biologiselle aineelle tai formulaatiolle.
- Potilaat, jotka saavat kroonista, systeemistä hoitoa kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla seuraavin poikkeuksin:
- Jaksottaisia steroideja (ei yli 4 mg päivässä) voidaan käyttää tarpeen mukaan
- Potilaat, jotka saavat fysiologisia korvausannoksia steroideja lisämunuaisten vajaatoiminnan vuoksi, voivat jatkaa näiden lääkkeiden käyttöä.
- Paikalliset, inhaloitavat tai nivelensisäiset kortikosteroidit
- Aktiiviset aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat edelleen glukokortikoideja aivo- tai leptomeningeaalisiin metastaaseihin. Hoidetut, oireettomat etäpesäkkeet ovat sallittuja, jos potilas ei ole käyttänyt steroideja vähintään 1 kuukauden ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää.
- Vaikea krooninen obstruktiivinen tai muu keuhkosairaus, johon liittyy hypoksemia (vaatii lisähappea, hypoksemiasta johtuvat oireet tai O2-saturaatio <90 % pulssioksimetrialla 2 minuutin kävelymatkan jälkeen tai tutkijan mielestä mikä tahansa fysiologinen tila, joka todennäköisesti aiheuttaa systeemistä tai alueellista hypoksemiaa).
- Huonosti hallittu eteisvärinä (kammiosyke >100 bpm)
- Aiempi CVA, TIA, angina pectoris, akuutti sydäninfarkti tai viimeaikaiset reperfuusiotoimenpiteet (esim. PTCA), keuhkoembolia tai hoitamaton syvä laskimotromboosi (DVT) 6 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen päivästä 1.
HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on äskettäin DVT ja jotka ovat saaneet terapeuttista antikoagulaatiota vähintään 6 viikon ajan, ovat kelvollisia.
- Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association (NYHA-luokitus, katso liite 4 toiminnallinen luokitus III-IV).
- Proteinuria seulonnassa, joka on osoitettu virtsan analyysillä (UA) > 1+ tai 24 tunnin virtsan proteiini ≥ 1 gramma/24 tuntia.
Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen hoitavan lääkärin arvioiden mukaan. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta:
- Vaikeasti heikentynyt keuhkojen toiminta (esim. kodin O2:n käyttö, idiopaattinen keuhkosairaus (ILD), kaikki todisteet ILD:stä skannauksessa.
- Aktiiviset tai hallitsemattomat vakavat infektiot, jotka vaativat antibioottihoitoa.
- Maksasairaus
- Huonosti hallinnassa oleva verenpaine [määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine (DBP) > 90 mmHg]) HUOMAUTUS: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen tutkimukseen tuloa. Verenpainelääkityksen aloittamisen tai säätämisen jälkeen verenpaine (BP) on mitattava uudelleen kolme kertaa noin 2 minuutin välein. Verenpainelääkityksen aloittamisen tai säätämisen ja verenpaineen mittauksen välillä on oltava vähintään 24 tuntia.
- Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
- Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen 1. päivää
- Anamneesi hemoptysis 1 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää.
- Anamneesissa vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio missä tahansa vaiheessa 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää, ellei sitä korjata kirurgisesti.
- Aktiivinen mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti) tai muut maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy lisääntynyt perforaation tai maha-suolikanavan verenvuodon riski.
- Muun kuin pienen molekyylipainon hepariinin (esim. Lovenox eikä muuta verenvuotoriskiä).
- Suuren valtimon invaasio tai koteloituminen. Abutment ilman tunkeutumista tai kotelointia on sallittu.
- Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton luunmurtuma hoitavan lääkärin arvioiden mukaan.
- Aktiivinen, verenvuotoa aiheuttava diateesi.
- Tunnetut endobronkiaaliset leesiot ja/tai suuriin keuhkosuoniin tunkeutuvat leesiot, jotka lisäävät keuhkoverenvuodon riskiä.
- Tunnettu HIV- tai hepatiitti B- tai C-seropositiivisuus.
- Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Kumman tahansa sukupuolen on jatkettava kahden hyväksyttävän ehkäisymenetelmän käyttöä koko kokeen ajan. Hormonaaliset ehkäisyvälineet eivät ole hyväksyttäviä ainoana ehkäisymenetelmänä. (Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää).
- Samanaikainen CYP3A4:n indusoijien, vahvojen estäjien tai substraattien, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, käyttö.
- Korjattu QTc-aika > 480 ms. Jos QTc-aika on > 480 ms, tulee ottaa 2 ylimääräistä EKG:tä lyhyen ajan kuluessa (esim. 15-20 minuutin sisällä) poikkeavuuden vahvistamiseksi.
- Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: MUUTA
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Annoksen eskalointi
Tämä on vaiheen 1 annoksen korotus, jossa on laajennettu kohortti, joka ilmoittautuu MTD:hen.
|
Patsopanibi 800 mg päivittäin TH-302 IV päivinä 1, 8, 15 MTD:ssä Koehenkilöt saavat tämän hoito-ohjelman taudin etenemiseen asti.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos
Aikaikkuna: 12-18 kuukautta
|
Patsopanibin ja TH-302:n yhdistelmän suurimman siedetyn annoksen (jos sellainen on) ja suositellun faasin II annoksen määrittäminen potilailla, joilla on edennyt kiinteä kasvain
|
12-18 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittava tai ei-annosta rajoittava toksisuus
Aikaikkuna: 12-18 kuukautta
|
Kuvaamaan tämän lääkeyhdistelmän annosta rajoittavia ja ei-annosta rajoittavia toksisuuksia
|
12-18 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- Pro00031123
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .