帕唑帕尼加 TH-302 的剂量递增研究 (PATH)

纳入标准：

• 经组织学和/或细胞学证实的恶性实体瘤，标准疗法难以治愈，或不存在标准疗法，或帕唑帕尼将被视为一种治疗选择。
• 疾病必须可以通过 RECIST 1.1 标准进行测量（见附录 1）。
• 年龄 ≥ 18 岁
• Karnofsky 性能状态 ≥ 80%（见附录 2）
• 至少3个月的预期寿命

• 足够的骨髓功能如下所示：

  • 主动降噪 ≥ 1.5 x 109
  • 血小板 ≥ 100 x 109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；允许促红细胞生成素和输血支持，前提是治疗不超过每 8 周一次。 在研究药物的第 1 天之前，血红蛋白必须稳定在 9 g/dL 以上或等于 9 g/dL 至少 2 周，而无需输血以维持血红蛋白水平。

• 足够的肝功能如下所示：

  • 血清胆红素≤ 1.5x ULN
  • PT/PTT/INR ≤ 1.5x ULN
  • ALT 和 AST ≤ 2.5x ULN
• 足够的肾功能：通过 Cockroft-Gault 或 24 小时尿液测定的肌酐清除率（估计值）≥ 50 cc/min（见附录 6）。
• 基线 MUGA 或 ECHO 必须证明 LVEF ≥ 50%
• TSH、T3 和 T4 在正常范围内；允许患者接受甲状腺激素补充剂以治疗潜在的甲状腺功能减退症。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究药物第 1 天后的 7 天内进行血清妊娠试验阴性；男性和女性都必须愿意使用两种避孕方法，其中一种是研究期间的屏障方法和最后一次研究药物给药后的 6 个月。
• 签署知情同意书

排除标准：

• 目前正在接受抗癌治疗或从研究药物的第 1 天起 4 周内接受过抗癌治疗的患者（包括研究药物、化学疗法、放射疗法、基于抗体的疗法等）

• 患者：

  • 从研究药物的第 1 天起 4 周内进行过大手术或重大外伤，
  • 尚未从任何大手术（定义为需要全身麻醉）的副作用中恢复过来，或者
  • 预计在研究过程中需要进行大手术。
• 对帕唑帕尼和/或结构化合物、生物制剂或制剂表现出超敏反应的患者。
• 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期全身治疗的患者，但以下情况除外：
• 可根据需要使用间歇性类固醇（每天不超过 4 毫克）
• 由于任何原因肾上腺功能不全而服用生理替代剂量类固醇的患者可能会继续服用这些药物。
• 局部、吸入或关节内皮质类固醇
• 活动性脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者。 如果患者在研究药物的第 1 天之前已停用类固醇至少 1 个月，则允许治疗后的无症状转移。
• 伴有低氧血症的严重慢性阻塞性或其他肺部疾病（需要补充氧气，由于低氧血症引起的症状或步行 2 分钟后脉搏血氧饱和度 <90% 或研究者认为可能导致全身或局部低氧血症的任何生理状态。
• 存在控制不佳的心房颤动（心室率 >100 bpm）
• CVA、TIA、心绞痛、急性心肌梗死的既往史或近期再灌注手术史（例如 PTCA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 在研究药物第 1 天起的 6 个月内。

注：最近接受过至少 6 周抗凝治疗的 DVT 受试者符合条件。

• 充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA分类，见附录4功能分类III-IV）。
• 尿液分析 (UA) > 1+ 或 24 小时尿蛋白 ≥ 1 克/24 小时证明筛选时出现蛋白尿。

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或其他可能影响他们参与研究的状况的患者，经治疗医师如此判断。 示例包括但不限于：

  • 肺功能严重受损（例如 使用家庭 O2、特发性肺病 (ILD) 病史、任何 ILD 扫描证据。
  • 需要抗生素治疗的活动性或不受控制的严重感染。
  • 肝病
  • 高血压控制不佳 [定义为收缩压（收缩压 >140 毫米汞柱或舒张压 (DBP) >90 毫米汞柱）] 注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。 在开始或调整抗高血压药物后，必须以大约 2 分钟的间隔重新评估血压 (BP) 三次。 从开始或调整抗高血压药物到测量血压之间必须至少间隔 24 小时。
  • 可能显着改变口服药物吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 在研究药物第 1 天之前的 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）
• 研究药物第 1 天前 1 个月内有咯血史。
• 在研究药物的第 1 天之前的 6 个月内的任何时间点有腹部瘘管或胃肠道穿孔的病史，除非手术修复。
• 活动性消化性溃疡病 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔或胃肠道出血风险的胃肠道疾病。
• 使用或需要除低分子肝素以外的全剂量抗凝剂（例如 Lovenox 且无其他出血风险）。
• 侵入或包绕大动脉。 允许没有侵入或包裹的基台。
• 由主治医师判断为严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
• 活跃，流血的素质。
• 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变会增加肺出血的风险。
• 已知的 HIV 或乙型或丙型肝炎血清阳性史。
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人。 在整个试验过程中，任何性别都必须继续使用两种可接受的避孕方法。 荷尔蒙避孕药不能作为唯一的避孕方法。 （有生育能力的女性必须在研究药物第 1 天之前的 7 天内进行阴性血清妊娠试验）。
• 与 CYP3A4 诱导剂、强抑制剂或治疗窗窄的底物同时使用。
• 校正后的 QTc 间期 > 480 毫秒。 如果 QTc 间隔 > 480 毫秒，则应在短时间内（例如，在 15-20 分钟内）获得 2 个额外的心电图以确认异常。
• 不愿意或不能遵守方案的患者。