Dosiseskaleringsundersøgelse af Pazopanib Plus TH-302 (PATH)

Inklusionskriterier:

• Histologisk og/eller cytologisk bekræftet malign solid tumor, der er modstandsdygtig over for standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke findes standardterapier, eller for hvem pazopanib ville blive betragtet som en terapeutisk mulighed.
• Sygdom skal kunne måles efter RECIST 1.1-kriterier (se bilag 1).
• Alder ≥ 18 år
• Karnofsky Performance status ≥ 80 % (se bilag 2)
• Forventet levetid på mindst 3 måneder

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved:

  • ANC ≥ 1,5 x 109
  • Blodplader ≥ 100 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL; Erythropoietin og transfusionsstøtte er tilladt, forudsat at behandlinger ikke er påkrævet mere end hver 8. uge. Hæmoglobin skal være stabilt over eller lig med 9 g/dL i mindst 2 uger før dag 1 af studielægemidlet uden blodtransfusion for at opretholde hæmoglobinniveauet.

• Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

  • serum bilirubin ≤ 1,5x ULN
  • PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
  • ALT og AST ≤ 2,5x ULN
• Tilstrækkelig nyrefunktion: kreatininclearance (estimeret) ≥ 50 cc/min med Cockroft-Gault eller 24 timers urin (se appendiks 6).
• Baseline MUGA eller ECHO skal vise LVEF ≥ 50 %
• TSH, T3 og T4 inden for normale grænser; Patienter har tilladelse til at modtage thyreoideahormontilskud til behandling af underliggende hypothyroidisme.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage fra dag 1 af studielægemidlet; både mænd og kvinder skal være villige til at bruge to præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode under undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste undersøgelsesmedicins administration.
• Underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 4 uger fra dag 1 af studielægemidlet (inklusive forsøgsmidler, kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret terapi osv.)

• Patienter, der:

  • har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger fra dag 1 af studielægemidlet,
  • ikke er kommet sig over bivirkningerne fra nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller
  • forventes at kræve større operation i løbet af undersøgelsen.
• Patienter, der har udvist overfølsomhedsreaktioner over for pazopanib og/eller en strukturel forbindelse, biologisk middel eller formulering.
• Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel med følgende undtagelser:
• Intermitterende steroider (må ikke overstige 4 mg hver dag) kan bruges efter behov
• Patienter på fysiologiske erstatningsdoser af steroider på grund af binyrebarkinsufficiens af en eller anden grund kan forblive på disse lægemidler.
• Topiske, inhalerede eller intraartikulære kortikosteroider
• Aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Behandlede, asymptomatiske metastaser er tilladt, forudsat at patienten har været ude af steroider i mindst 1 måned før dag 1 af studielægemidlet.
• Svær kronisk obstruktiv eller anden lungesygdom med hypoxæmi (kræver supplerende ilt, symptomer på grund af hypoxæmi eller O2-mætning <90 % ved pulsoximetri efter 2 minutters gang eller efter investigatorens mening enhver fysiologisk tilstand, der kan forårsage systemisk eller regional hypoxæmi.
• Tilstedeværelse af dårligt kontrolleret atrieflimren (ventrikulær hjertefrekvens >100 bpm)
• Tidligere CVA, TIA, angina pectoris, akut MI eller anamnese med nyere perfusionsprocedurer (f. PTCA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder fra dag 1 af studielægemidlet.

BEMÆRK: Personer med nylig DVT, som har været terapeutisk antikoaguleret i mindst 6 uger, er kvalificerede.

• Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA klassifikation, se bilag 4 funktionsklassifikation III-IV).
• Proteinuri ved screening påvist ved urinanalyse (UA) > 1+ eller 24 timers urinprotein ≥ 1 gram/24 timer.

• Patienter, som har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, som vurderet af den behandlende læge. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Alvorligt nedsat lungefunktion (f. brug af hjemme-O2, historie med idiopatisk lungesygdom (ILD), ethvert tegn på ILD ved scanning.
  • Aktive eller ukontrollerede alvorlige infektioner, der kræver behandling med antibiotika.
  • Lever sygdom
  • Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP på >140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på >90 mmHg] BEMÆRK: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før studiestart. Efter påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin skal blodtrykket (BP) revurderes tre gange med ca. 2 minutters intervaller. Der skal være gået mindst 24 timer mellem påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin og blodtryksmåling.
  • Forringelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral medicin (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1 af studielægemidlet
• Anamnese med hæmoptyse inden for 1 måned før dag 1 af studielægemidlet.
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation på et hvilket som helst tidspunkt inden for 6 måneder før dag 1 af studielægemidlet, medmindre det er repareret kirurgisk.
• Aktiv mavesår sygdom inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforation eller gastrointestinal blødning.
• Brug eller behov for fulddosis antikoagulering bortset fra lavmolekylært heparin (f.eks. Lovenox og ingen anden blødningsrisiko).
• Invasion eller indkapsling af en større arterie. Abutment uden invasion eller indkapsling er tilladt.
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud som vurderet af behandlende læge.
• Aktiv, blødende diatese.
• Kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar, som øger risikoen for lungeblødning.
• Kendt historie med HIV eller Hepatitis B eller C seropositivitet.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. To acceptable former for prævention skal fortsættes gennem hele forsøget af begge køn. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som eneste præventionsmetode. (Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før dag 1 af studielægemidlet).
• Samtidig brug af CYP3A4-inducere, stærke inhibitorer eller substrater med et snævert terapeutisk vindue.
• Korrigeret QTc-interval > 480 msek. Hvis QTc-intervallet er > 480 ms, skal der tages 2 yderligere EKG'er over en kort periode (f.eks. inden for 15-20 minutter) for at bekræfte abnormiteten.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.