Doseeskaleringsstudie av Pazopanib Plus TH-302 (PATH)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk og/eller cytologisk bekreftet ondartet solid svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandlinger, eller som det ikke finnes standardbehandlinger for, eller for hvem pazopanib vil bli ansett som et terapeutisk alternativ.
• Sykdom må kunne måles etter RECIST 1.1-kriterier (se vedlegg 1).
• Alder ≥ 18 år
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 80 % (se vedlegg 2)
• Forventet levetid på minst 3 måneder

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved:

  • ANC ≥ 1,5 x 109
  • Blodplater ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Erytropoietin og transfusjonsstøtte er tillatt forutsatt at behandling ikke er nødvendig mer enn hver 8. uke. Hemoglobin må være stabilt over eller lik 9 g/dL i minst 2 uker før dag 1 av studiemedikamentet uten blodoverføring for å opprettholde hemoglobinnivået.

• Tilstrekkelig leverfunksjon som vist av:

  • serumbilirubin ≤ 1,5x ULN
  • PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
  • ALT og AST ≤ 2,5x ULN
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: kreatininclearance (estimert) ≥ 50 cc/min med Cockroft-Gault eller 24 timers urin (se vedlegg 6).
• Baseline MUGA eller ECHO må vise LVEF ≥ 50 %
• TSH, T3 og T4 innenfor normale grenser; Pasienter har lov til å motta skjoldbruskhormontilskudd for å behandle underliggende hypotyreose.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager fra dag 1 av studiemedisinen; både menn og kvinner må være villige til å bruke to prevensjonsmetoder, hvorav den ene er en barrieremetode under studien og i 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrering.
• Signert informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 4 uker fra dag 1 av studiemedikamentet (inkludert undersøkelsesmidler, kjemoterapi, strålebehandling, antistoffbasert terapi, etc.)

• Pasienter som:

  • har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker fra dag 1 av studiemedikamentet,
  • ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi) eller
  • forventes å kreve større operasjoner i løpet av studien.
• Pasienter som har utvist overfølsomhetsreaksjoner overfor pazopanib og/eller en strukturell forbindelse, biologisk middel eller formulering.
• Pasienter som får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel med følgende unntak:
• Intermitterende steroider (ikke overstige 4 mg hver dag) kan brukes etter behov
• Pasienter som får fysiologiske erstatningsdoser av steroider på grunn av binyrebarksvikt av en eller annen grunn kan forbli på disse medisinene.
• Aktuelle, inhalerte eller intraartikulære kortikosteroider
• Aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsatt trenger glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Behandlede, asymptomatiske metastaser er tillatt forutsatt at pasienten har vært uten steroider i minst 1 måned før dag 1 av studiemedikamentet.
• Alvorlig kronisk obstruktiv eller annen lungesykdom med hypoksemi (krever ekstra oksygen, symptomer på grunn av hypoksemi eller O2-metning <90 % ved pulsoksymetri etter 2 minutters gange eller etter utforskerens mening enhver fysiologisk tilstand som kan forårsake systemisk eller regional hypoksemi.
• Tilstedeværelse av dårlig kontrollert atrieflimmer (ventrikulær hjertefrekvens >100 bpm)
• Tidligere historie med CVA, TIA, angina pectoris, akutt MI eller historie med nyere perfusjonsprosedyrer (f. PTCA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder fra dag 1 av studiemedikamentet.

MERK: Personer med nylig DVT som har vært terapeutisk antikoagulert i minst 6 uker er kvalifisert.

• Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA-klassifisering, se vedlegg 4 funksjonsklassifisering III-IV).
• Proteinuri ved screening demonstrert ved urinanalyse (UA) > 1+ eller 24 timers urinprotein ≥ 1 gram/24 timer.

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien slik behandlende lege bedømmer det. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Alvorlig nedsatt lungefunksjon (f. bruk av hjemme-O2, historie med idiopatisk lungesykdom (ILD), alle tegn på ILD ved skanning.
  • Aktive eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner som krever behandling med antibiotika.
  • Leversykdom
  • Dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP på >140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på >90 mmHg] MERK: Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før studiestart. Etter oppstart eller justering av antihypertensiv medisin, må blodtrykket (BP) vurderes på nytt tre ganger med ca. 2 minutters mellomrom. Det må ha gått minst 24 timer mellom oppstart eller justering av antihypertensiv medisin og blodtrykksmåling.
  • Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av orale medisiner betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1 av studiemedisinen
• Anamnese med hemoptyse innen 1 måned før dag 1 av studiemedisinen.
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon på et hvilket som helst tidspunkt innen 6 måneder før dag 1 av studiemedikamentet, med mindre det er reparert kirurgisk.
• Aktiv magesårsykdom inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering eller gastrointestinal blødning.
• Bruk eller behov for full dose antikoagulasjon annet enn lavmolekylært heparin (f.eks. Lovenox og ingen annen blødningsrisiko).
• Invasjon eller innkapsling av en hovedarterie. Abutment uten invasjon eller innkapsling er tillatt.
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd som bedømt av behandlende lege.
• Aktiv, blødende diatese.
• Kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar som øker risikoen for lungeblødning.
• Kjent historie med HIV eller hepatitt B eller C seropositivitet.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. To akseptable former for prevensjonsmidler må fortsettes gjennom hele forsøket av begge kjønn. Hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable som eneste prevensjonsmetode. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før dag 1 av studiemedikamentet).
• Samtidig bruk av CYP3A4-induktorer, sterke inhibitorer eller substrater med et smalt terapeutisk vindu.
• Korrigert QTc-intervall > 480 msek. Hvis QTc-intervallet er > 480 msek, bør 2 ekstra EKG-er tas over en kort periode (f.eks. innen 15-20 minutter) for å bekrefte unormaliteten.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.