파조파닙 플러스 TH-302의 용량 증량 연구 (PATH)
진행성 고형 종양에서 파조파닙 플러스 TH-302의 I상 용량 증량
3 연구 근거 위의 근거를 바탕으로 연구자들은 진행성 고형 종양에서 Pazopanib과 TH-302를 결합한 1상 연구를 제안합니다. Pazopanib은 하루 800mg 용량으로 FDA 승인을 받았습니다. 이 용량을 사용하면 표준 임상 사용과의 일관성이 보장됩니다. 또한 최대 저산소증을 유발할 가능성이 가장 높은 용량을 사용하도록 보장하여 TH-302(저산소증 활성화 전구약물)의 최대 국소 활성화를 보장하는 데 도움이 됩니다. TH-302는 575mg/m2의 주간 투여량으로 단일 요법으로 제공될 수 있습니다. TH-302를 다양한 화학요법제 전체 용량과 병용할 때 TH-302의 권장 용량은 240~480mg/m2입니다. TH-302와 파조파닙 사이의 중복 독성은 거의 없을 것으로 예상됩니다. 그러나 환자의 안전을 보장하기 위해 조합의 시작 용량은 보수적이며 대부분의 세포독성제에서 안전한 것으로 확인된 TH-302 용량인 340 mg/m2를 28일 주기로 1, 8, 15일 주기로 사용합니다.
표준 3+3 설계를 사용하여 조사관은 TH-302(340mg/m2, 480mg/m2, 575mg/m2를 매주 제공, 3주 온/1주 오프(표준 TH-302 투여 12~18명의 피험자 범위에서 예상되는 발생량으로 파조파닙(매일 800mg p.o)의 전체 단일 요법 용량까지. 권장되는 2상 용량이 확인되면 조사자는 이 연구 약물 조합의 내약성을 더 잘 정의하기 위해 대략 12-18명(즉, 전체 피험자 총 30명) 환자의 확장된 코호트를 등록할 것입니다.
4 연구 목적 4.1 기본
- 진행성 고형암 환자에서 파조파닙과 TH-302 병용에 대한 최대 내약 용량(있는 경우) 및 권장되는 제2상 용량을 정의하기 위해 4.2 이차
- 이 약물 조합의 용량 제한 및 비용량 제한 독성을 설명하기 위해
연구 개요
상세 설명
연구 설계 5.1 연구 설명 이 개방형 비무작위 1상 시험은 진행성 성인 피험자를 대상으로 TH-302와 파조파닙의 안전성, 내약성 및 최대 허용 용량(MTD)/권장 2상 용량(RPTD)을 평가하도록 설계되었습니다. 고형 종양.
Duke University Medical Center에서 환자가 발생(등록)됩니다. 누적(등록된) 피험자는 정보에 입각한 동의를 한 피험자로 정의됩니다. 약 50명의 피험자를 등록하여 시험에서 약 30명의 평가 가능한 피험자를 확보할 수 있습니다.
평가 가능한 피험자는 정보에 입각한 동의를 하고, 포함/제외 선별 기준을 충족하고, 연구 약물 치료를 받고, 안전성 평가의 첫 번째 주기를 완료했거나 전체 평가 주기를 완료할 수 없는 용량 제한 독성이 있는 피험자로 정의됩니다.
다음과 같은 이유로 누적 과목 수가 평가 가능 과목 수를 초과함을 유의하시기 바랍니다.
- 스크린 실패: 포함/제외 스크리닝 기준을 충족하지 않는 사전 동의가 있는 피험자.
- 치료된 환자: 포함/제외 기준을 충족하고 연구 약물 치료를 받았지만 1차 연구 종점에 대한 안전성 평가의 첫 번째 주기를 완료하지 않은 사전 동의를 받은 피험자(예: 질병 진행 또는 병발병이 있는 피험자).
이 1상 연구에는 두 단계가 있을 것입니다. 1단계는 TH-302와 파조파닙 병용요법의 안전성 및 권장되는 2상 용량(RPTD)을 결정하기 위한 용량 증량 구성요소가 될 것입니다. 용량 증량은 코호트 1에서 시작하여 표 5.1에 설명된 대로 계속됩니다.
2단계는 내약성 및 독성 프로필을 더 잘 설명하고 (2) 연구 제제의 메커니즘과 관련된 바이오마커를 추가로 평가하는 확장된 코호트가 될 것입니다. 치료 일정은 다음과 같습니다.
표 5.1 코호트 용량 코호트 # 피험자 역치 302mg/m2, 정맥 내 1일, 8일, 15일 파조파닙 mg, 경구 매일
1 3-6 240 800 시작 용량
- 3-6 340 800
- 3-6 480 800
3-6 575 800 확장 코호트 12-18 RPTD 800
피험자는 적격성 및 선별 기준을 충족한 후 28일 주기로 치료를 받게 됩니다.
중간 투여 수준을 탐색할 수 있습니다. 독성은 방문할 때마다 그리고 임상적으로 지시된 대로 평가됩니다. 효능은 매 2주기마다 그리고 임상적으로 지시된 바와 같이 평가될 것이다.
용량 증량 및 치료 스키마
NCI Common Toxicity Criteria 버전 4.0을 사용하여 부작용 등급을 매길 것입니다. 다음 부작용은 치료의 첫 번째 주기 동안 발생하고 연구 치료와 관련된 것으로 간주되는 경우 용량 제한 독성(DLT)으로 간주됩니다.
- 혈액학적 독성: 4등급 호중구감소증, 혈소판감소증 또는 빈혈 또는 7일 이상 지속되는 3등급 이상의 호중구감소증 또는 혈소판감소증
- 출혈과 관련된 모든 3등급 혈소판감소증
- 호중구 감소열
- 메스꺼움, 구토 또는 설사 3등급 및 적절한 지원 조치에도 불구하고 4일 지속
- 등급 ≥ 3 ALT 또는 AST 상승 > 7일
- 탈모증, 식욕 부진, 피로, 고혈압, 단독 실험실 이상(임상적으로 유의미하지 않음) 및/또는 임의의 연구 약물에 대한 드문 특이 반응을 제외한 기타 비혈액학적 독성 3등급. 거식증, 피로 및 고혈압은 4등급에 도달하거나 관리할 수 없는 것으로 간주되는 경우에만 DLT로 간주됩니다.
- 해결되지 않은 독성으로 인해 주기 2에서 ≥ 14일의 치료 지연
- 모든 치료 관련 사망 또는 치료 관련 입원
부작용과 관련된 관리 및 용량 수정은 섹션 9 및 10에 요약되어 있습니다.
용량 증량은 다음 계획에 따라 각 코호트 내에서 1단계에서 진행됩니다.
주어진 용량 수준에서 DLT 환자 수 증량 결정 규칙 0/3 다음 용량 수준에서 3명의 피험자를 입력하십시오.
3명 중 1명 이 용량 수준에서 3명을 더 입력합니다. 6개 중 < 1개 (a) 다음 용량 수준으로 진행 또는 (b) 최고 용량 수준인 경우 권장 MTD/RPTD가 됩니다. > 3-6개 중 2개 용량 증가가 중지됩니다. 3명의 추가 피험자가 다음으로 가장 낮은 용량 수준에 입력됩니다(단 3명의 피험자가 이 수준에서 치료받은 경우).
- 진행성 고형 종양이 있는 3명의 피험자는 시작 용량 수준에서 누적됩니다. DLT가 보이지 않으면 3명의 피험자가 다음 용량 수준에 등록됩니다.
- 피험자는 다음 용량 수준으로 진행하기 전에 적어도 한 번의 전체 주기 동안 모니터링됩니다.
- 3명의 대상자 중 1명이 주어진 용량 수준에서 DLT를 갖는 경우 추가 3명의 대상자가 해당 용량 수준에 등록됩니다.
- 1/6 피험자가 주어진 용량 수준에서 DLT를 경험하면 다음 용량 수준까지 증량이 계속됩니다.
- 3-6명의 피험자 중 2명 이상이 임의의 용량 수준에서 DLT를 갖는 경우, 해당 용량 수준은 허용할 수 없는 독성이 있는 것으로 간주되며 다음으로 낮은 용량 수준은 6명의 환자로 확장됩니다. 이 경우 다음으로 낮은 용량 수준은 ≤ 1/6 피험자가 DLT를 가지고 있는 MTD로 선언됩니다(그렇지 않으면 용량이 추가로 축소됨). 이 낮은 용량 수준에서 보이는 유일한 독성이 등급 ≤ 2인 경우, 중간 용량에 대한 단계적 증량을 고려할 것입니다. DLT에 대한 연구 약물 속성에 대한 불확실성이 있는 경우 전체 용량으로의 재증량도 허용됩니다.
- 피험자의 > 33%가 임의의 용량 수준에서 DLT를 갖는 경우, 해당 용량 수준은 허용할 수 없는 독성을 갖는 것으로 간주됩니다. 허용할 수 없는 독성이 있는 것 바로 아래의 용량 수준이 권장되는 2상 용량이 될 것입니다.
- 최고 용량 수준에서 허용할 수 없는 독성이 나타나지 않으면 최고 용량 요법이 MTD 또는 II상 RPTD로 간주됩니다.
- 확장된 코호트로 진행하기 전에 내약성과 안전성을 더 잘 정의하기 위해 최대 6명의 피험자가 MTD에 등록됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27710
- Duke Cancer Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 조직학적 및/또는 세포학적으로 확인된 표준 요법에 불응성이거나 표준 요법이 없거나 파조파닙이 치료 옵션으로 간주되는 악성 고형 종양.
- 질병은 RECIST 1.1 기준으로 측정 가능해야 합니다(부록 1 참조).
- 연령 ≥ 18세
- Karnofsky 성능 상태 ≥ 80%(부록 2 참조)
- 기대 수명 최소 3개월
다음과 같이 적절한 골수 기능:
- ANC ≥ 1.5 x 109
- 혈소판 ≥ 100 x 109/L
- 헤모글로빈 ≥ 9g/dL; 에리스로포이에틴 및 수혈 지원은 치료가 매 8주 이상 필요하지 않은 경우 허용됩니다. 헤모글로빈은 헤모글로빈 수치를 유지하기 위해 수혈 없이 연구 약물의 1일 전 최소 2주 동안 9g/dL 이상으로 안정적이어야 합니다.
다음과 같이 적절한 간 기능:
- 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5x ULN
- PT/PTT/INR ≤ 1.5x ULN
- ALT 및 AST ≤ 2.5x ULN
- 적절한 신장 기능: Cockroft-Gault 또는 24시간 소변에 의한 크레아티닌 청소율(추정치) ≥ 50cc/분(부록 6 참조).
- 기준선 MUGA 또는 ECHO는 LVEF ≥ 50%를 입증해야 합니다.
- 정상 범위 내의 TSH, T3 및 T4; 환자는 근본적인 갑상선 기능 저하증을 치료하기 위해 갑상선 호르몬 보충제를 받을 수 있습니다.
- 가임 여성(WOCBP)은 연구 약물의 1일로부터 7일 이내에 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 남성과 여성 모두 두 가지 피임 방법을 기꺼이 사용해야 하며, 그 중 하나는 연구 기간 동안 그리고 마지막 연구 약물 투여 후 6개월 동안 차단 방법입니다.
- 서명된 동의서
제외 기준:
- 현재 항암치료를 받고 있거나 연구약 1일차부터 4주 이내에 항암치료를 받은 적이 있는 환자(연구약제, 화학요법, 방사선요법, 항체기반요법 등 포함)
다음과 같은 환자:
- 연구 약물의 1일로부터 4주 이내에 대수술 또는 심각한 외상을 입었음,
- 대수술(전신 마취가 필요한 것으로 정의됨)의 부작용에서 회복되지 않았거나
- 연구 기간 동안 대수술이 필요할 것으로 예상됩니다.
- 파조파닙 및/또는 구조 화합물, 생물학적 제제 또는 제제에 과민 반응을 보인 환자.
- 다음을 제외하고 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제로 만성 전신 치료를 받는 환자:
- 간헐적 스테로이드(매일 4mg를 초과하지 않음)는 필요에 따라 사용할 수 있습니다.
- 어떤 이유로든 부신 기능 부전으로 인해 생리학적 스테로이드 대체 용량을 복용 중인 환자는 이러한 약물을 계속 사용할 수 있습니다.
- 국소, 흡입 또는 관절 내 코르티코스테로이드
- 활동성 뇌 또는 연수막 전이(뇌 또는 연수막 전이에 대해 글루코코르티코이드가 계속 필요한 환자 포함). 환자가 연구 약물의 1일 전 적어도 1개월 동안 스테로이드를 중단했다면 치료된 무증상 전이가 허용됩니다.
- 저산소혈증을 동반한 중증 만성 폐쇄성 또는 기타 폐 질환(보충 산소 필요, 저산소혈증으로 인한 증상 또는 2분 보행 후 맥박 산소 측정법에 의한 산소 포화도 <90%, 또는 조사관의 의견으로는 전신 또는 국부 저산소혈증을 유발할 가능성이 있는 임의의 생리학적 상태.
- 잘 조절되지 않는 심방 세동(심실 심박수 >100bpm)의 존재
- CVA, TIA, 협심증, 급성 MI의 이전 병력 또는 최근 재관류 절차의 병력(예: PTCA), 연구 약물의 1일로부터 6개월 이내에 폐색전증 또는 치료되지 않은 심부 정맥 혈전증(DVT).
참고: 최소 6주 동안 항응고 치료를 받은 최근 DVT가 있는 피험자는 자격이 있습니다.
- 울혈성 심부전(뉴욕심장협회(NYHA 분류, 부록 4 기능 분류 III-IV 참조).
- 선별검사 시 소변 분석(UA) > 1+ 또는 24시간 소변 단백질 ≥ 1g/24시간으로 입증된 단백뇨.
중증 및/또는 통제되지 않는 의학적 상태 또는 치료 의사가 판단한 연구 참여에 영향을 줄 수 있는 기타 상태가 있는 환자. 예를 들면 다음과 같습니다.
- 심하게 손상된 폐 기능(예: 가정용 O2 사용, 특발성 폐 질환(ILD) 병력, 스캔에서 ILD의 증거.
- 항생제 치료가 필요한 활동성 또는 통제되지 않는 중증 감염.
- 간 질환
- 제대로 조절되지 않는 고혈압[수축기 혈압(>140 mmHg의 SBP 또는 >90 mmHg의 확장기 혈압(DBP)으로 정의됨] 참고: 항고혈압 약물의 시작 또는 조정은 연구 시작 전에 허용됩니다. 항고혈압 약물 치료를 시작하거나 조정한 후 혈압(BP)을 약 2분 간격으로 세 번 재평가해야 합니다. 항고혈압 약물 치료 시작 또는 조정과 혈압 측정 사이에 최소 24시간이 경과해야 합니다.
- 위장 기능 장애 또는 경구 약물의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 오심, 구토, 설사, 흡수 장애 증후군 또는 소장 절제술).
- 연구 약물 투여 1일 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근의 말초 동맥 혈전증)
- 연구 약물 투여 1일 전 1개월 이내의 객혈 이력.
- 외과적으로 복구되지 않는 한, 연구 약물의 1일 전 6개월 이내에 임의의 시점에서 복강 누공 또는 위장관 천공의 병력.
- 활성 소화성 궤양 질환 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염, 크론병) 또는 천공 또는 위장관 출혈의 위험이 증가된 기타 위장 상태.
- 저분자량 헤파린(예: Lovenox 및 기타 출혈 위험 없음).
- 주요 동맥의 침범 또는 둘러싸임. 침범이나 포장이 없는 접합부가 허용됩니다.
- 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료 의사가 판단한 치료되지 않은 골절.
- 활성 출혈 체질.
- 폐출혈의 위험을 증가시키는 알려진 기관지내 병변 및/또는 주요 폐혈관을 침윤하는 병변.
- HIV 또는 B형 간염 또는 C형 간염의 알려진 병력.
- 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 성인. 허용되는 두 가지 형태의 피임법은 성별에 관계없이 임상시험 기간 동안 지속되어야 합니다. 호르몬 피임법은 유일한 피임 방법으로 허용되지 않습니다. (가임 여성은 연구 약물의 1일 전 7일 이내에 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다).
- 치료 범위가 좁은 CYP3A4 유도제, 강력한 억제제 또는 기질의 병용.
- 수정된 QTc 간격 > 480msec. QTc 간격이 > 480msec이면 비정상을 확인하기 위해 짧은 시간 동안(예: 15-20분 이내) 2회의 추가 ECG를 얻어야 합니다.
- 프로토콜을 따르기를 꺼리거나 준수할 수 없는 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 용량 증량
이것은 MTD에 등록할 확장된 코호트를 사용한 1상 용량 증량입니다.
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MTD에서 1일, 8일, 15일에 Pazopanib 800 mg 매일 TH-302 IV 피험자는 질병이 진행될 때까지 이 요법을 받게 됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 허용 용량
기간: 12-18개월
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진행성 고형암 환자에서 파조파닙과 TH-302 병용에 대한 최대 내약 용량(있는 경우) 및 권장되는 제2상 용량을 정의합니다.
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12-18개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 제한 또는 비용량 제한 독성
기간: 12-18개월
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이 약물 조합의 용량 제한 및 비용량 제한 독성을 설명하기 위해
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12-18개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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