Исследование повышения дозы пазопаниба плюс TH-302 (PATH)
Повышение дозы пазопаниба плюс TH-302 в фазе I при распространенных солидных опухолях
3 ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Основываясь на приведенном выше обосновании, исследователи предлагают провести исследование I фазы, сочетающее пазопаниб с TH-302 при распространенных солидных опухолях. Пазопаниб одобрен FDA в дозе 800 мг в день. Использование этой дозы обеспечивает соответствие стандартному клиническому применению. Это также гарантирует использование дозы, которая с наибольшей вероятностью вызовет максимальную гипоксию, что, в свою очередь, поможет обеспечить максимальную локальную активацию TH-302 (пролекарство, активируемое гипоксией). TH-302 можно назначать в качестве монотерапии в еженедельной дозе 575 мг/м2. При сочетании TH-302 с полными дозами различных химиотерапевтических препаратов рекомендуемая доза TH-302 колеблется от 240 до 480 мг/м2. Ожидается небольшое совпадение токсичности между TH-302 и пазопанибом. Однако для обеспечения безопасности пациента начальная доза для комбинации будет консервативной и использовать дозу TH-302, признанную безопасной с большинством цитотоксических агентов, 340 мг/м2 в дни 1, 8, 15 в цикле каждые 28 дней.
Используя стандартный план 3+3, исследователи будут добавлять возрастающие дозы TH-302 (340 мг/м2, 480 мг/м2, 575 мг/м2 еженедельно, 3 недели приема/1 неделю перерыва (стандартная доза TH-302). график) до полной монотерапевтической дозы пазопаниба (800 мг перорально ежедневно) с ожидаемым набором от 12 до 18 субъектов. Как только будет определена рекомендуемая доза фазы II, исследователи затем зарегистрируют расширенную когорту примерно из 12-18 (т.е. всего 30 субъектов) пациентов, чтобы лучше определить переносимость этой исследуемой комбинации препаратов.
4 ЦЕЛИ ИЗУЧЕНИЯ 4.1 Первичный
- Определить максимально переносимую дозу (если таковая имеется) и рекомендуемые дозы фазы II для комбинации пазопаниба плюс TH-302 у пациентов с распространенным солидным опухолем 4.2 Вторичный
- Описать любую дозолимитирующую и не дозолимитирующую токсичность этой комбинации препаратов.
Обзор исследования
Подробное описание
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 5.1 Описание исследования Это открытое нерандомизированное исследование фазы I предназначено для оценки безопасности, переносимости и максимально переносимой дозы (MTD)/рекомендованной дозы фазы II (RPTD) TH-302 плюс пазопаниб у взрослых субъектов с прогрессирующим солидные опухоли.
Пациенты будут набираться (зачисляться) в Медицинский центр Университета Дьюка. Набранные (зачисленные) субъекты определяются как субъекты, давшие информированное согласие. Приблизительно 50 субъектов могут быть зачислены, чтобы обеспечить участие в испытании примерно 30 подлежащих оценке субъектов.
Субъекты, подлежащие оценке, определяются как субъекты, давшие информированное согласие, отвечающие критериям скрининга включения/исключения, получавшие лечение исследуемым лекарственным средством и прошедшие первый цикл оценок безопасности или имеющие ограничивающую дозу токсичность, препятствующую прохождению полного цикла оценок.
Обратите внимание, что количество набранных предметов превышает количество оцениваемых предметов по следующим причинам:
- Неудачи скрининга: Субъекты с информированного согласия, которые не соответствуют критериям скрининга включения/исключения.
- Пролеченные пациенты: Субъекты с информированным согласием, которые соответствуют критериям включения/исключения и получали лечение исследуемым лекарственным средством, но не завершили первый цикл оценок безопасности для основных конечных точек исследования (например, те субъекты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания или интеркуррентное заболевание).
Это исследование Фазы I будет состоять из двух этапов. Этап 1 будет компонентом повышения дозы для определения безопасности и рекомендуемой дозы фазы II (RPTD) для комбинации TH-302 плюс пазопаниб. Повышение дозы начнется с когорты 1 и продолжится, как описано в таблице 5.1.
Этап 2 будет представлять собой расширенную когорту, которая будет лучше описывать профиль переносимости и токсичности и (2) для дальнейшей оценки биомаркеров, связанных с механизмами действия исследуемых агентов. Схема лечения будет следующей:
Таблица 5.1 Дозы для когорты Группа # субъекты Порог 302 мг/м2, внутривенно 1, 8, 15 дни Пазопаниб мг, перорально ежедневно
1 3-6 240 800 Начальная доза
- 3-6 340 800
- 3-6 480 800
3-6 575 800 Расширенная когорта 12-18 RPTD 800
Субъектов будут лечить в течение 28-дневных циклов после удовлетворения критериев приемлемости и скрининга.
Можно изучить промежуточные уровни дозирования. Токсичность будет оцениваться при каждом посещении и по клиническим показаниям. Эффективность будет оцениваться каждые 2 цикла и по клиническим показаниям.
Повышение дозы и схема лечения
Общие критерии токсичности NCI версии 4.0 будут использоваться для оценки нежелательных явлений. Следующие нежелательные явления будут считаться ограничивающей дозу токсичностью (DLT), если они возникнут во время первого цикла лечения и будут считаться связанными с исследуемым лечением:
- Гематологическая токсичность: любая нейтропения, тромбоцитопения или анемия 4-й степени или нейтропения или тромбоцитопения ≥ 3-й степени продолжительностью более 7 дней.
- Любая тромбоцитопения 3 степени, связанная с кровотечением
- нейтропеническая лихорадка
- Тошнота, рвота или диарея 3 степени и продолжительностью 4 дня, несмотря на адекватные поддерживающие меры.
- Повышение АЛТ или АСТ ≥ 3 степени > 7 дней
- Другая негематологическая токсичность 3 степени, за исключением алопеции, анорексии, утомляемости, гипертонии, изолированных отклонений лабораторных показателей (не клинически значимых) и/или редких идиосинкразических реакций на любой из исследуемых препаратов. Анорексия, утомляемость и гипертония будут считаться DLT только в том случае, если они достигают 4-й степени или считаются неуправляемыми.
- Задержка лечения ≥ 14 дней для цикла 2 из-за нерешенной токсичности
- Любая связанная с лечением смерть или госпитализация, связанная с лечением
Управление и изменения доз, связанные с нежелательными явлениями, описаны в разделах 9 и 10.
Повышение дозы будет происходить на Этапе 1 в каждой когорте в соответствии со следующей схемой:
Число пациентов с ДЛТ при заданном уровне дозы Правило принятия решения о эскалации 0 из 3 Введите 3 субъектов при следующем уровне дозы.
1 из 3 Введите еще 3 субъектов на этом уровне дозы. < 1 из 6 (a) Перейти к следующему уровню дозы ИЛИ (b) Это будет рекомендованный MTD/RPTD, если используется самый высокий уровень дозы. > 2 из 3-6 Повышение дозы будет остановлено. Три (3) дополнительных субъекта будут введены при следующем наименьшем уровне дозы (если только 3 субъекта получали лечение на этом уровне).
- 3 субъекта с прогрессирующими солидными опухолями будут набраны на уровне начальной дозы. Если DLT не видны, 3 субъекта будут зачислены на следующий уровень дозы.
- Субъекты будут находиться под наблюдением в течение как минимум одного полного цикла перед переходом на следующий уровень дозы.
- Если один из трех субъектов имеет DLT на данном уровне дозы, то будут зарегистрированы дополнительные три субъекта на этом уровне дозы.
- Если 1/6 субъектов испытывают DLT при данном уровне дозы, то эскалация продолжится до следующего уровня дозы.
- Если ≥ 2 из 3-6 субъектов имеют ДЛТ при любом уровне дозы, то этот уровень дозы будет считаться имеющим неприемлемую токсичность, и следующий более низкий уровень дозы будет расширен до 6 пациентов. В этом случае следующий более низкий уровень дозы будет объявлен как MTD при условии, что ≤ 1/6 субъектов имеют DLT (в противном случае доза будет дополнительно снижена). В тех случаях, когда единственная токсичность, наблюдаемая при этом более низком уровне дозы, имеет степень ≤ 2, будет рассмотрена возможность повторной эскалации для промежуточной дозы. Если существует неопределенность в отношении отнесения исследуемого препарата к DLT, также допускается повторная эскалация до полных доз.
- Если > 33% субъектов имеют DLT при любом уровне дозы, то этот уровень дозы будет считаться имеющим неприемлемую токсичность. Уровень дозы непосредственно ниже уровня с неприемлемой токсичностью будет рекомендуемой дозой фазы II.
- Если неприемлемая токсичность не наблюдается при самом высоком уровне дозы, то режим наивысшего дозирования будет считаться MTD или RPTD фазы II.
- До 6 субъектов будут зарегистрированы в MTD, чтобы лучше определить переносимость и безопасность, прежде чем перейти к расширенной когорте.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
- Duke Cancer Institute
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Гистологически и/или цитологически подтвержденная злокачественная солидная опухоль, резистентная к стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии, или для которой пазопаниб может рассматриваться как терапевтический вариант.
- Заболевание должно поддаваться измерению по критериям RECIST 1.1 (см. Приложение 1).
- Возраст ≥ 18 лет
- Статус производительности Karnofsky ≥ 80% (см. Приложение 2)
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют:
- АНК ≥ 1,5 х 109
- Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
- гемоглобин ≥ 9 г/дл; Эритропоэтин и трансфузионная поддержка разрешены при условии, что лечение не требуется чаще, чем каждые 8 недель. Гемоглобин должен быть стабильным выше или равным 9 г/дл в течение как минимум 2 недель до 1-го дня приема исследуемого препарата без переливания крови для поддержания уровня гемоглобина.
Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:
- билирубин сыворотки ≤ 1,5x ULN
- ПВ/ЧТВ/МНО ≤ 1,5x ВГН
- АЛТ и АСТ ≤ 2,5x ВГН
- Адекватная функция почек: клиренс креатинина (оценочный) ≥ 50 см3/мин по Кокрофту-Голту или суточной моче (см. Приложение 6).
- Базовый уровень MUGA или ECHO должен демонстрировать ФВ ЛЖ ≥ 50%
- ТТГ, Т3 и Т4 в пределах нормы; Пациентам разрешено получать добавки гормонов щитовидной железы для лечения основного гипотиреоза.
- Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней с 1-го дня приема исследуемого препарата; как мужчины, так и женщины должны быть готовы использовать два метода контрацепции, один из которых представляет собой барьерный метод во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
- Подписанное информированное согласие
Критерий исключения:
- Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель с 1-го дня приема исследуемого препарата (включая исследуемые препараты, химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.)
Пациенты, которые:
- перенесли серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель с 1-го дня приема исследуемого препарата,
- не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии) или
- ожидается, что в ходе исследования потребуется серьезная операция.
- Пациенты, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности на пазопаниб и/или структурное соединение, биологический агент или лекарственную форму.
- Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами, за следующими исключениями:
- Периодические стероиды (не более 4 мг каждый день) могут использоваться по мере необходимости.
- Пациенты, получающие физиологические заместительные дозы стероидов из-за надпочечниковой недостаточности, по любой причине могут продолжать принимать эти препараты.
- Местные, ингаляционные или внутрисуставные кортикостероиды
- Активные метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки. Леченные бессимптомные метастазы разрешены при условии, что пациент не принимал стероиды в течение как минимум 1 месяца до 1-го дня приема исследуемого препарата.
- Тяжелое хроническое обструктивное или другое заболевание легких с гипоксемией (требуется дополнительный кислород, симптомы гипоксемии или сатурация O2 <90% по данным пульсоксиметрии после 2-минутной ходьбы или, по мнению исследователя, любое физиологическое состояние, которое может вызвать системную или региональную гипоксемию.
- Наличие плохо контролируемой фибрилляции предсердий (желудочковая частота сердечных сокращений> 100 ударов в минуту)
- Наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, ТИА, стенокардии, острого ИМ или недавних реперфузионных процедур в анамнезе (например, PTCA), легочная эмболия или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев с 1-го дня приема исследуемого препарата.
ПРИМЕЧАНИЕ. Подходят субъекты с недавним ТГВ, которые получали терапевтический антикоагулянт в течение не менее 6 недель.
- Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (классификация NYHA, см. Приложение 4, функциональная классификация III-IV).
- Протеинурия при скрининге, продемонстрированная анализом мочи (UA) > 1+ или 24-часовым содержанием белка в моче ≥ 1 г/24 часа.
Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании по оценке лечащего врача. Примеры включают, но не ограничиваются:
- Тяжелые нарушения функции легких (например, использование кислорода в домашних условиях, идиопатическая болезнь легких (ИЗЛ) в анамнезе, любые признаки ИЗЛ при сканировании.
- Активные или неконтролируемые тяжелые инфекции, требующие лечения антибиотиками.
- Болезнь печени
- Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяемая как систолическое артериальное давление (САД > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст.] ПРИМЕЧАНИЕ: Начало или коррекция антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование. После начала или корректировки антигипертензивных препаратов артериальное давление (АД) необходимо повторно оценивать три раза с интервалом примерно в 2 минуты. Между началом или коррекцией антигипертензивных препаратов и измерением АД должно пройти не менее 24 часов.
- Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание пероральных препаратов (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
- Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня приема исследуемого препарата
- Кровохарканье в анамнезе в течение 1 месяца до 1-го дня приема исследуемого препарата.
- Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в любой момент в течение 6 месяцев до 1-го дня приема исследуемого препарата, если не было проведено хирургическое лечение.
- Активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации или желудочно-кишечного кровотечения.
- Использование или потребность в полной дозе антикоагулянтов, отличных от низкомолекулярного гепарина (например, Lovenox и отсутствие другого риска кровотечения).
- Инвазия или закупорка крупной артерии. Допускается установка абатмента без инвазии или инкапсуляции.
- Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости по оценке лечащего врача.
- Активный геморрагический диатез.
- Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды, повышающие риск легочного кровотечения.
- Известный анамнез ВИЧ или серопозитивного гепатита B или C.
- Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. На протяжении всего испытания представители обоих полов должны продолжать использовать две приемлемые формы контрацепции. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции. (У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до 1-го дня приема исследуемого препарата).
- Одновременное применение индукторов CYP3A4, сильных ингибиторов или субстратов с узким терапевтическим диапазоном.
- Скорректированный интервал QTc > 480 мс. Если интервал QTc > 480 мс, то необходимо получить 2 дополнительные ЭКГ в течение короткого периода времени (например, в течение 15–20 минут) для подтверждения аномалии.
- Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: ДРУГОЙ
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Увеличение дозы
Это повышение дозы Фазы 1 с расширенной когортой, которая будет зачислена в MTD.
|
Пазопаниб 800 мг ежедневно TH-302 внутривенно в дни 1, 8, 15 при MTD Субъекты будут получать этот режим до прогрессирования заболевания.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза
Временное ограничение: 12-18 месяцев
|
Определить максимально переносимую дозу (если таковая имеется) и рекомендуемые дозы фазы II для комбинации пазопаниба плюс TH-302 у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях.
|
12-18 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Дозолимитирующая или не дозолимитирующая токсичность
Временное ограничение: 12-18 месяцев
|
Описать любую дозолимитирующую и не дозолимитирующую токсичность этой комбинации препаратов.
|
12-18 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- Pro00031123
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .