Doseskaleringsstudie av Pazopanib Plus TH-302 (PATH)
Fas I dosökning av Pazopanib Plus TH-302 i avancerade solida tumörer
3 STUDIENS RATIONAL Baserat på ovanstående motivering föreslår utredarna en fas I-studie som kombinerar Pazopanib med TH-302 i avancerade solida tumörer. Pazopanib är godkänt av FDA i en dos på 800 mg per dag. Användning av denna dos säkerställer överensstämmelse med vanlig klinisk användning. Det säkerställer också att man använder den dos som mest sannolikt inducerar maximal hypoxi, vilket i sin tur kommer att bidra till att säkerställa maximal lokal aktivering av TH-302 (en hypoxiaktiverad prodrug). TH-302 kan ges som monoterapi i en veckodos på 575 mg/m2. När TH-302 kombineras med fulla doser av olika kemoterapeutika har den rekommenderade dosen av TH-302 varierat från 240 till 480 mg/m2. Lite överlappande toxicitet mellan TH-302 och pazopanib förväntas. Men för att säkerställa patientsäkerheten kommer startdosen för kombinationen att vara konservativ och använda dosen TH-302 som befunnits säker med de flesta cytotoxiska medel, 340 mg/m2 givet dag 1, 8, 15 på en cykel var 28:e dag.
Med hjälp av en standard 3+3-design kommer utredarna att lägga till ökande doser av TH-302 (340 mg/m2, 480 mg/m2, 575 mg/m2 ges varje vecka, 3 veckor på/1 vecka ledigt (standard TH-302-dosering) schema) till den fulla monoterapidosen av pazopanib (800 mg p.o dagligen) med förväntad ackumulering från 12-18 försökspersoner. När den rekommenderade fas II-dosen har identifierats kommer utredarna sedan att registrera en utökad kohort på cirka 12-18 (dvs totalt 30 patienter totalt) patienter för att bättre definiera tolerabiliteten för denna studieläkemedelskombination.
4 STUDIENS MÅL 4.1 Primärt
- För att definiera den maximalt tolererade dosen (om någon) och de rekommenderade fas II-doserna för kombinationen av pazopanib plus TH-302 hos patienter med avancerade solida tumörer 4.2 Sekundär
- För att beskriva eventuella dosbegränsande och icke dosbegränsande toxiciteter av denna läkemedelskombination
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
STUDIEDESIGN 5.1 Studiebeskrivning Denna öppna, icke-randomiserade fas I-studie är utformad för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och maximal tolererad dos (MTD)/rekommenderad fas II-dos (RPTD) av TH-302 plus pazopanib hos vuxna patienter med avancerad solida tumörer.
Patienter kommer att samlas (inskrivna) vid Duke University Medical Center. Upparbetade (inskrivna) ämnen definieras som ämnen som ger informerat samtycke. Cirka 50 försökspersoner kan registreras för att säkerställa att försöket får ungefär 30 utvärderbara försökspersoner.
Utvärderbara försökspersoner definieras som de försökspersoner som ger informerat samtycke, uppfyller kriterierna för inklusions-/uteslutningsscreening, fått studieläkemedelsbehandling och fullföljt den första cykeln av säkerhetsbedömningar eller har dosbegränsande toxicitet som utesluter att fullfölja hela cykeln av bedömningar.
Observera att antalet samlade ämnen överstiger antalet utvärderbara ämnen av följande skäl:
- Skärmfel: Försökspersoner med informerat samtycke som inte uppfyller screeningskriterierna för inkludering/uteslutning.
- Behandlade patienter: Försökspersoner med informerat samtycke som uppfyller inklusions-/uteslutningskriterierna och fick studieläkemedelsbehandling men som inte fullföljde den första cykeln av säkerhetsbedömningar för primära studieslutpunkter (t. de försökspersoner som har sjukdomsprogression eller interaktuell sjukdom).
Det kommer att finnas två steg i denna fas I-studie. Steg 1 kommer att vara dosökningskomponenten för att fastställa säkerheten och den rekommenderade fas II-dosen (RPTD) för kombinationen TH-302 plus pazopanib. Dosökningen börjar med kohort 1 och fortsätter enligt beskrivningen i Tabell 5.1.
Steg 2 kommer att vara en utökad kohort som bättre kommer att beskriva tolerabilitets- och toxicitetsprofilen och (2) för att ytterligare bedöma biomarkörer relaterade till mekanismerna för studiemedlen. Behandlingsschemat kommer att vara som följer:
Tabell 5.1 Kohortdoser Kohort # försökspersoner Tröskel 302 mg/m2, intravenöst Dag 1, 8, 15 Pazopanib mg, oralt dagligen
1 3-6 240 800 Startdos
- 3-6 340 800
- 3-6 480 800
3-6 575 800 utökad kohort 12-18 RPTD 800
Försökspersoner kommer att behandlas på 28 dagars cykler efter att ha uppfyllt behörighets- och screeningskriterier.
Mellanliggande doseringsnivåer kan undersökas. Toxiciteten kommer att bedömas varje besök och enligt klinisk indikation. Effekten kommer att bedömas varannan cykel och enligt klinisk indikation.
Doseskalering och behandlingsschema
NCI Common Toxicity Criteria version 4.0 kommer att användas för att gradera biverkningar. Följande biverkningar kommer att betraktas som dosbegränsande toxicitet (DLT) om de inträffar under den första behandlingscykeln och anses vara relaterade till studiebehandling:
- Hematologisk toxicitet: Varje grad 4 neutropeni, trombocytopeni eller anemi eller grad ≥ 3 neutropeni eller trombocytopeni som varar över 7 dagar
- Trombocytopeni av grad 3 associerad med blödning
- Neutropen feber
- Illamående, kräkningar eller diarré grad 3 och varar i 4 dagar trots adekvata stödåtgärder
- Grad ≥ 3 ALAT- eller ASAT-höjning > 7 dagar
- Annan icke-hematologisk toxicitet grad 3 exklusive alopeci, anorexi, trötthet, hypertoni, isolerade laboratorieavvikelser (inte kliniskt signifikanta) och/sällsynta, idiosynkratiska reaktioner på något av studieläkemedlen. Anorexi, trötthet och högt blodtryck kommer att betraktas som DLT endast om de når grad 4 eller anses ohanterliga.
- Behandlingsfördröjning på ≥ 14 dagar för cykel 2 på grund av olöst toxicitet
- Behandlingsrelaterat dödsfall eller behandlingsrelaterad sjukhusvistelse
Hantering och dosändringar i samband med biverkningar beskrivs i avsnitt 9 och 10.
Dosökning kommer att fortsätta i steg 1 inom varje kohort enligt följande schema:
Antal patienter med DLT vid en given dosnivå Eskaleringsbeslut Regel 0 av 3 Ange 3 försökspersoner vid nästa dosnivå.
1 av 3 Ange ytterligare 3 försökspersoner på denna dosnivå. < 1 av 6 (a) Fortsätt till nästa dosnivå ELLER (b) Detta kommer att vara den rekommenderade MTD/RPTD om den är på högsta dosnivå. > 2 av 3-6 Dosökning kommer att stoppas. Tre (3) ytterligare försökspersoner kommer att anges vid den näst lägsta dosnivån (om bara 3 försökspersoner behandlades på denna nivå).
- 3 patienter med avancerade solida tumörer kommer att samlas vid startdosnivån. Om inga DLT ses kommer 3 försökspersoner att registreras i nästa dosnivå.
- Försökspersonerna kommer att övervakas under minst en hel cykel innan de går vidare till nästa dosnivå.
- Om en av tre försökspersoner har DLT vid en given dosnivå, kommer ytterligare tre försökspersoner att registreras på den dosnivån.
- Om 1/6 försökspersoner upplever DLT vid en given dosnivå, kommer eskaleringen att fortsätta till nästa dosnivå.
- Om ≥ 2 av 3-6 försökspersoner har DLT vid någon dosnivå, kommer den dosnivån att anses ha oacceptabel toxicitet, och nästa lägre dosnivå kommer att utökas till 6 patienter. I det här fallet kommer nästa lägre dosnivå att deklareras som MTD förutsatt att ≤ 1/6 försökspersoner har DLT (annars kommer dosen att deeskaleras ytterligare). I de fall där den enda toxiciteten som ses vid denna lägre dosnivå är grad ≤ 2, övervägs en ny upptrappning för intermediär dosering. Om det råder osäkerhet om studieläkemedlets tillskrivning till DLT är återupptrappning till fulla doser också tillåten.
- Om > 33 % av försökspersonerna har DLT vid någon dosnivå, kommer den dosnivån att anses ha oacceptabel toxicitet. Dosnivån omedelbart under den med oacceptabel toxicitet kommer att vara den rekommenderade fas II-dosen.
- Om ingen oacceptabel toxicitet ses vid den högsta dosnivån, kommer den högsta doseringsregimen att betraktas som MTD eller fas II RPTD.
- Upp till 6 försökspersoner kommer att skrivas in på MTD för att bättre definiera tolerabilitet och säkerhet innan de går vidare till den utökade kohorten.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
- Duke Cancer Institute
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad malign solid tumör som är motståndskraftig mot standardterapier, eller för vilka det inte finns några standardterapier, eller för vilka pazopanib skulle anses vara ett terapeutiskt alternativ.
- Sjukdom måste kunna mätas med RECIST 1.1-kriterier (se bilaga 1).
- Ålder ≥ 18 år
- Karnofsky Prestandastatus ≥ 80 % (se bilaga 2)
- Förväntad livslängd på minst 3 månader
Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av:
- ANC ≥ 1,5 x 109
- Trombocyter ≥ 100 x 109/L
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Erytropoietin och transfusionsstöd är tillåtna förutsatt att behandlingar inte krävs mer än var 8:e vecka. Hemoglobin måste vara stabilt över eller lika med 9 g/dL i minst 2 veckor före dag 1 av studieläkemedlet utan blodtransfusion för att bibehålla hemoglobinnivån.
Tillräcklig leverfunktion som visas av:
- serumbilirubin ≤ 1,5x ULN
- PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
- ALT och AST ≤ 2,5x ULN
- Adekvat njurfunktion: kreatininclearance (uppskattat) ≥ 50 cc/min med Cockroft-Gault eller 24 timmars urin (se bilaga 6).
- Baseline MUGA eller ECHO måste visa LVEF ≥ 50 %
- TSH, T3 och T4 inom normala gränser; Patienter tillåts att få sköldkörtelhormontillskott för att behandla underliggande hypotyreos.
- Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar från dag 1 av studieläkemedlet; både män och kvinnor måste vara villiga att använda två preventivmetoder, varav den ena är en barriärmetod under studien och i 6 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering.
- Undertecknat informerat samtycke
Exklusions kriterier:
- Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 4 veckor från dag 1 av studieläkemedlet (inklusive prövningsmedel, kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad terapi, etc.)
Patienter som:
- har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor från dag 1 av studieläkemedlet,
- inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att den kräver generell anestesi) eller
- förväntas kräva större operationer under studiens gång.
- Patienter som har uppvisat överkänslighetsreaktioner mot pazopanib och/eller en strukturell förening, biologiskt medel eller formulering.
- Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel med följande undantag:
- Intermittenta steroider (inte överstiga 4 mg varje dag) kan användas vid behov
- Patienter på fysiologiska ersättningsdoser av steroider på grund av binjurebarksvikt av någon anledning kan stanna kvar på dessa mediciner.
- Topikala, inhalerade eller intraartikulära kortikosteroider
- Aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser. Behandlade, asymtomatiska metastaser är tillåtna förutsatt att patienten har varit av med steroider i minst 1 månad före dag 1 av studieläkemedlet.
- Allvarlig kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom med hypoxemi (kräver tillskott av syre, symtom på grund av hypoxemi eller O2-mättnad <90 % genom pulsoximetri efter 2 minuters promenad eller enligt utredarens åsikt varje fysiologiskt tillstånd som sannolikt kan orsaka systemisk eller regional hypoxemi.
- Närvaro av dåligt kontrollerat förmaksflimmer (ventrikulär hjärtfrekvens >100 slag per minut)
- Tidigare anamnes på CVA, TIA, angina pectoris, akut hjärtinfarkt eller anamnes på nyare perfusionsprocedurer (t. PTCA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) inom 6 månader från dag 1 av studieläkemedlet.
OBS: Försökspersoner med nyligen DVT som har varit terapeutiskt antikoagulerade i minst 6 veckor är berättigade.
- Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA-klassificering, se bilaga 4 funktionsklassificering III-IV).
- Proteinuri vid screening påvisad genom urinanalys (UA) > 1+ eller 24 timmars urinprotein ≥ 1 gram/24 timmar.
Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien enligt bedömningen av den behandlande läkaren. Exempel inkluderar men är inte begränsade till:
- Allvarligt nedsatt lungfunktion (t. användning av hem-O2, historia av idiopatisk lungsjukdom (ILD), alla tecken på ILD vid skanning.
- Aktiva eller okontrollerade svåra infektioner som kräver behandling med antibiotika.
- Leversjukdom
- Dåligt kontrollerad hypertoni [definierat som systoliskt blodtryck (SBP på >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på >90 mmHg] OBS! Initiering eller justering av antihypertensiva läkemedel är tillåten innan studiestart. Efter påbörjad eller justering av antihypertensiv medicinering måste blodtrycket (BP) bedömas på nytt tre gånger med cirka 2 minuters intervall. Minst 24 timmar måste ha förflutit mellan påbörjad eller justering av antihypertensiv medicinering och blodtrycksmätning.
- Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av orala mediciner (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
- Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1 av studieläkemedlet
- Anamnes med hemoptys inom 1 månad före dag 1 av studieläkemedlet.
- Historik med bukfistel eller perforering i mag-tarmkanalen vid någon tidpunkt inom 6 månader före dag 1 av studieläkemedlet, såvida inte kirurgiskt reparerats.
- Aktiv magsårsjukdom inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforation eller gastrointestinal blödning.
- Använd eller behov av annan antikoagulationsdos än lågmolekylärt heparin (t.ex. Lovenox och ingen annan blödningsrisk).
- Invasion eller inkapsling av en större artär. Distans utan invasion eller inkapsling är tillåten.
- Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur enligt bedömning av behandlande läkare.
- Aktiv, blödande diates.
- Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl som ökar risken för lungblödning.
- Känd historia av HIV eller Hepatit B eller C seropositivitet.
- Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder. Två acceptabla former av preventivmedel måste fortsätta under hela försöket av båda könet. Hormonella preventivmedel är inte acceptabla som enda preventivmetod. (Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före dag 1 av studieläkemedlet).
- Samtidig användning av CYP3A4-inducerare, starka hämmare eller substrat med ett smalt terapeutiskt fönster.
- Korrigerat QTc-intervall > 480 msek. Om QTc-intervallet är > 480 msek, bör ytterligare 2 EKG tas under en kort tidsperiod (t.ex. inom 15-20 minuter) för att bekräfta avvikelsen.
- Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: ÖVRIG
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Doseskalering
Detta är en fas 1-doseskalering med en utökad kohort som kommer att registreras vid MTD.
|
Pazopanib 800 mg dagligen TH-302 IV på dagarna 1, 8, 15 vid MTD Patienter kommer att få denna regim tills sjukdomsprogression.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Maximal tolererad dos
Tidsram: 12-18 månader
|
Att definiera den maximalt tolererade dosen (om någon) och de rekommenderade fas II-doserna för kombinationen av pazopanib plus TH-302 hos patienter med avancerade solida tumörer
|
12-18 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dosbegränsande eller icke dosbegränsande toxicitet
Tidsram: 12-18 månader
|
För att beskriva eventuella dosbegränsande och icke dosbegränsande toxiciteter av denna läkemedelskombination
|
12-18 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Andra studie-ID-nummer
- Pro00031123
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .