Studio sull'aumento della dose di Pazopanib Plus TH-302 (PATH)

Criterio di inclusione:

• Tumore solido maligno confermato istologicamente e/o citologicamente che è refrattario alle terapie standard, o per il quale non esistono terapie standard, o per il quale pazopanib sarebbe considerato un'opzione terapeutica.
• La malattia deve essere misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (vedi Appendice 1).
• Età ≥ 18 anni
• Karnofsky Performance status ≥ 80% (vedi Appendice 2)
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da:

  • CAN ≥ 1,5 x 109
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL; Eritropoietina e supporto trasfusionale sono consentiti a condizione che i trattamenti non siano richiesti più di ogni 8 settimane. L'emoglobina deve essere stabile sopra o uguale a 9 g/dL per almeno 2 settimane prima del giorno 1 del farmaco in studio senza trasfusione di sangue per mantenere il livello di emoglobina.

• Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

  • bilirubina sierica ≤ 1,5x ULN
  • PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
  • ALT e AST ≤ 2,5x ULN
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina (stimata) ≥ 50 cc/min da Cockroft-Gault o urina delle 24 ore (vedere Appendice 6).
• MUGA o ECHO al basale devono dimostrare LVEF ≥ 50%
• TSH, T3 e T4 entro limiti normali; I pazienti possono ricevere supplementi di ormoni tiroidei per il trattamento dell'ipotiroidismo sottostante.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dal giorno 1 del farmaco in studio; sia gli uomini che le donne devono essere disposti a utilizzare due metodi di contraccezione, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dal giorno 1 del farmaco in studio (inclusi agenti sperimentali, chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)

• Pazienti che:

  • ha subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dal giorno 1 del farmaco oggetto dello studio,
  • non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico importante (definito come richiedente anestesia generale) o
  • si prevede che richiedano un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio.
• Pazienti che hanno mostrato reazioni di ipersensibilità a pazopanib e/o a un composto strutturale, agente biologico o formulazione.
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore con le seguenti eccezioni:
• Gli steroidi intermittenti (non superare i 4 mg al giorno) possono essere utilizzati in base alle necessità
• I pazienti che assumono dosi fisiologiche sostitutive di steroidi a causa di insufficienza surrenalica per qualsiasi motivo possono continuare a prendere questi farmaci.
• Corticosteroidi topici, inalatori o intrarticolari
• Metastasi cerebrali o leptomeningee attive, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee. Le metastasi asintomatiche trattate sono consentite a condizione che il paziente non abbia assunto steroidi per almeno 1 mese prima del giorno 1 del farmaco in studio.
• Grave malattia polmonare cronica ostruttiva o di altro tipo con ipossiemia (richiede ossigeno supplementare, sintomi dovuti a ipossiemia o saturazione di O2 <90% mediante pulsossimetria dopo una camminata di 2 minuti o, secondo l'opinione dello sperimentatore, qualsiasi stato fisiologico che possa causare ipossiemia sistemica o regionale.
• Presenza di fibrillazione atriale scarsamente controllata (frequenza cardiaca ventricolare >100 bpm)
• Storia precedente di CVA, TIA, angina pectoris, IM acuto o storia di recenti procedure di riperfusione (ad es. PTCA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata entro 6 mesi dal giorno 1 del farmaco in studio.

NOTA: Sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati terapeuticamente anticoagulati per almeno 6 settimane.

• Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association (classificazione NYHA, vedere Appendice 4 classificazione funzionale III-IV).
• Proteinuria allo screening dimostrata dall'analisi delle urine (UA) > 1+ o proteine ​​delle urine delle 24 ore ≥ 1 grammo/24 ore.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio secondo il giudizio del medico curante. Gli esempi includono ma non sono limitati a:

  • Funzione polmonare gravemente compromessa (ad es. uso di O2 domiciliare, storia di malattia polmonare idiopatica (ILD), qualsiasi evidenza di ILD alla scansione.
  • Infezioni gravi attive o non controllate che richiedono un trattamento con antibiotici.
  • Malattia del fegato
  • Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP di> 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) di> 90 mmHg] NOTA: l'inizio o l'aggiustamento di farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. Dopo l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo, la pressione arteriosa (BP) deve essere rivalutata tre volte a intervalli di circa 2 minuti. Devono essere trascorse almeno 24 ore tra l'inizio o l'aggiustamento del farmaco antipertensivo e la misurazione della pressione arteriosa.
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di farmaci per via orale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del giorno 1 del farmaco in studio
• Storia di emottisi entro 1 mese prima del giorno 1 del farmaco in studio.
• - Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale in qualsiasi momento entro 6 mesi prima del giorno 1 del farmaco in studio, a meno che non sia stata riparata chirurgicamente.
• Ulcera peptica attiva Malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione o sanguinamento gastrointestinale.
• Uso o necessità di anticoagulanti a dose piena diversi dall'eparina a basso peso molecolare (ad es. Lovenox e nessun altro rischio di sanguinamento).
• Invasione o rivestimento di un'arteria principale. È consentito il moncone senza invasione o rivestimento.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata secondo il giudizio del medico curante.
• Diatesi attiva, sanguinante.
• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari che aumentano il rischio di emorragia polmonare.
• Storia nota di sieropositività per HIV o epatite B o C.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Due forme accettabili di contraccettivi devono essere mantenute per tutta la durata del processo da entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del giorno 1 del farmaco in studio).
• Uso concomitante di induttori del CYP3A4, forti inibitori o substrati con una finestra terapeutica ristretta.
• Intervallo QTc corretto > 480 msec. Se l'intervallo QTc è > 480 msec, è necessario eseguire 2 ECG aggiuntivi in ​​un breve periodo di tempo (ad es. entro 15-20 minuti) per confermare l'anomalia.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.