Studie eskalace dávky Pazopanibu Plus TH-302 (PATH)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený maligní solidní nádor, který je refrakterní na standardní terapie nebo pro který standardní terapie neexistují, nebo pro který by byl pazopanib považován za terapeutickou možnost.
• Nemoc musí být měřitelná podle kritérií RECIST 1.1 (viz příloha 1).
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 80 % (viz příloha 2)
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jak ukazuje:

  • ANC ≥ 1,5 x 109
  • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; Erytropoetin a transfuzní podpora jsou povoleny za předpokladu, že léčba není nutná více než každých 8 týdnů. Hemoglobin musí být stabilní nad nebo rovný 9 g/dl po dobu alespoň 2 týdnů před 1. dnem studie léku bez krevní transfuze, aby se udržela hladina hemoglobinu.

• Přiměřená funkce jater, jak ukazuje:

  • sérový bilirubin ≤ 1,5x ULN
  • PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
  • ALT a AST ≤ 2,5x ULN
• Přiměřená funkce ledvin: clearance kreatininu (odhadovaná) ≥ 50 cc/min podle Cockroft-Gaulta nebo 24hodinové moči (viz Příloha 6).
• Základní MUGA nebo ECHO musí vykazovat LVEF ≥ 50 %
• TSH, T3 a T4 v normálních mezích; Pacienti mohou dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů ode dne 1 studovaného léku; muži i ženy musí být ochotni používat dvě metody antikoncepce, z nichž jedna je bariérová metoda během studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie do 4 týdnů ode dne 1 studovaného léku (včetně zkoumaných látek, chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.)

• Pacienti, kteří:

  • měli velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů ode dne 1 studovaného léku,
  • se nezotavil z nežádoucích účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo
  • očekává se, že v průběhu studie budou vyžadovat velký chirurgický zákrok.
• Pacienti, kteří vykazovali hypersenzitivní reakce na pazopanib a/nebo strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci.
• Pacienti, kteří dostávají chronickou, systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním přípravkem s následujícími výjimkami:
• Intermitentní steroidy (nesmí překročit 4 mg každý den) mohou být použity podle potřeby
• Pacienti na fyziologických substitučních dávkách steroidů v důsledku adrenální insuficience z jakéhokoli důvodu mohou zůstat na těchto lécích.
• Lokální, inhalační nebo intraartikulární kortikosteroidy
• Aktivní mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy. Léčené asymptomatické metastázy jsou povoleny za předpokladu, že pacient neměl steroidy alespoň 1 měsíc před 1. dnem studie.
• Těžká chronická obstrukční nebo jiná plicní nemoc s hypoxémií (vyžaduje doplňkový kyslík, symptomy v důsledku hypoxémie nebo saturace O2 < 90 % při pulzní oxymetrii po 2 minutách chůze nebo podle názoru zkoušejícího jakýkoli fyziologický stav, který může způsobit systémovou nebo regionální hypoxémii.
• Přítomnost špatně kontrolované fibrilace síní (komorová srdeční frekvence > 100 bpm)
• Předchozí anamnéza CVA, TIA, anginy pectoris, akutního IM nebo anamnéza nedávných reperfuzních procedur (např. PTCA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během 6 měsíců ode dne 1 studovaného léku.

POZNÁMKA: Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli terapeuticky antikoagulováni po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí.

• Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (klasifikace NYHA, viz Příloha 4 funkční klasifikace III-IV).
• Proteinurie při screeningu prokázaná analýzou moči (UA) > 1+ nebo 24 hodinová bílkovina v moči ≥ 1 gram/24 hodin.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, podle posouzení ošetřujícího lékaře. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  • Těžká porucha funkce plic (např. použití domácího O2, anamnéza idiopatické plicní choroby (ILD), jakýkoli důkaz ILD na skenování.
  • Aktivní nebo nekontrolované závažné infekce vyžadující léčbu antibiotiky.
  • Nemoc jater
  • Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >90 mmHg] POZNÁMKA: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Po zahájení nebo úpravě antihypertenzní léčby musí být krevní tlak (TK) třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech. Mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní léčby a měřením TK musí uplynout alespoň 24 hodin.
  • Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před dnem 1 studovaného léku
• Anamnéza hemoptýzy během 1 měsíce před 1. dnem studovaného léku.
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace v kterémkoli bodě během 6 měsíců před 1. dnem studovaného léku, pokud nebyla chirurgicky opravena.
• Aktivní peptický vřed zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace nebo gastrointestinálního krvácení.
• Použití nebo potřeba plné dávky antikoagulační léčby jiné než nízkomolekulární heparin (např. Lovenox a žádné jiné riziko krvácení).
• Invaze nebo uzavření hlavní tepny. Opěra bez invaze nebo zapouzdření je povolena.
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti podle posouzení ošetřujícího lékaře.
• Aktivní, krvácející diatéza.
• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení.
• Známá anamnéza séropozitivity HIV nebo hepatitidy B nebo C.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Během studie musí být u obou pohlaví používány dvě přijatelné formy antikoncepce. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před 1. dnem studovaného léku).
• Současné užívání induktorů CYP3A4, silných inhibitorů nebo substrátů s úzkým terapeutickým oknem.
• Korigovaný interval QTc > 480 msec. Pokud je QTc interval > 480 ms, pak by měla být během krátké doby (např. během 15-20 minut) získána 2 další EKG pro potvrzení abnormality.
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol.