Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie zwiększania dawki Pazopanibu Plus TH-302 (PATH)

31 sierpnia 2017 zaktualizowane przez: Herbert Hurwitz, MD

Faza I eskalacji dawki Pazopanibu Plus TH-302 w zaawansowanych guzach litych

3 UZASADNIENIE BADANIA W oparciu o powyższe przesłanki, badacze proponują badanie I fazy łączące Pazopanib z TH-302 w zaawansowanych guzach litych. Pazopanib jest zatwierdzony przez FDA w dawce 800 mg na dobę. Stosowanie tej dawki zapewnia spójność ze standardowym stosowaniem klinicznym. Zapewnia to również zastosowanie dawki, która z największym prawdopodobieństwem wywoła maksymalne niedotlenienie, co z kolei pomoże zapewnić maksymalną lokalną aktywację TH-302 (proleku aktywowanego przez hipoksję). TH-302 można podawać w monoterapii w tygodniowej dawce 575 mg/m2. Gdy TH-302 jest łączony z pełnymi dawkami różnych chemioterapeutyków, zalecana dawka TH-302 wynosi od 240 do 480 mg/m2. Oczekuje się niewielkiej nakładającej się toksyczności pomiędzy TH-302 i pazopanibem. Jednakże, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta, dawka początkowa dla kombinacji będzie zachowawcza i będzie stosowana dawka TH-302 uważana za bezpieczną dla większości środków cytotoksycznych, 340 mg/m2 podana w dniach 1, 8, 15 w cyklu co 28 dni.

Stosując standardowy schemat 3+3, badacze dodadzą wzrastające dawki TH-302 (340 mg/m2, 480 mg/m2, 575 mg/m2 podawane co tydzień, 3 tygodnie stosowania/1 tydzień przerwy (standardowe dawkowanie TH-302 schematu leczenia) do pełnej dawki pazopanibu w monoterapii (800 mg doustnie na dobę) z przewidywanym przyrostem wynoszącym od 12 do 18 pacjentów. Po określeniu zalecanej dawki fazy II badacze włączą rozszerzoną kohortę około 12-18 (tj. ogółem 30 pacjentów) pacjentów, aby lepiej określić tolerancję badanej kombinacji leków.

4 CELE STUDIÓW 4.1 Szkoła podstawowa

  • Określenie maksymalnej tolerowanej dawki (jeśli istnieje) oraz zalecanych dawek fazy II dla skojarzenia pazopanibu z TH-302 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi 4.2 Wtórne
  • Opisanie wszelkich ograniczających i nieograniczających dawki toksyczności tej kombinacji leków

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

PROJEKT BADANIA 5.1 Opis badania To otwarte, nierandomizowane badanie fazy I ma na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i maksymalnej tolerowanej dawki (MTD)/zalecanej dawki fazy II (RPTD) TH-302 plus pazopanibu u dorosłych pacjentów z zaawansowaną guzy lite.

Pacjenci będą gromadzeni (zapisywani) w Duke University Medical Center. Naliczeni (zarejestrowani) pacjenci są zdefiniowani jako pacjenci, którzy wyrazili świadomą zgodę. Można zapisać około 50 pacjentów, aby upewnić się, że badanie obejmie około 30 pacjentów nadających się do oceny.

Osoby podlegające ocenie to osoby, które wyraziły świadomą zgodę, spełniają kryteria włączenia/wyłączenia, otrzymały leczenie badanym lekiem i ukończyły pierwszy cykl oceny bezpieczeństwa lub mają toksyczność ograniczającą dawkę, która wyklucza ukończenie pełnego cyklu oceny.

Należy pamiętać, że liczba zgromadzonych przedmiotów przekracza liczbę przedmiotów możliwych do oceny z następujących powodów:

  1. Błędy przesiewowe: Pacjenci ze świadomą zgodą, którzy nie spełniają kryteriów włączenia/wyłączenia.
  2. Leczeni pacjenci: Pacjenci, którzy wyrazili świadomą zgodę, spełniają kryteria włączenia/wyłączenia i otrzymali leczenie badanym lekiem, ale nie ukończyli pierwszego cyklu oceny bezpieczeństwa dla głównych punktów końcowych badania (np. osoby z progresją choroby lub współistniejącą chorobą).

Badanie Fazy I będzie składało się z dwóch etapów. Etap 1 będzie elementem zwiększania dawki w celu określenia bezpieczeństwa i zalecanej dawki fazy II (RPTD) dla kombinacji TH-302 z pazopanibem. Zwiększanie dawki rozpocznie się od kohorty 1 i będzie kontynuowane zgodnie z opisem w Tabeli 5.1.

Etap 2 to rozszerzona kohorta, która lepiej opisze profil tolerancji i toksyczności oraz (2) dalsza ocena biomarkerów związanych z mechanizmami badanych czynników. Harmonogram leczenia będzie wyglądał następująco:

Tabela 5.1 Kohorta Dawki Kohorta # uczestników Próg 302 mg/m2 pc., dożylnie Dni 1, 8, 15 Pazopanib mg, doustnie codziennie

  • 1 3-6 240 800 Dawka początkowa

    1. 3-6 340 800
    2. 3-6 480 800

    3. 3-6 575 800 Rozszerzona kohorta 12-18 RPTD 800

      Osobnicy będą leczeni w 28-dniowych cyklach po spełnieniu kryteriów kwalifikacyjnych i przesiewowych.

      Można zbadać pośrednie poziomy dawkowania. Toksyczność będzie oceniana podczas każdej wizyty i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Skuteczność będzie oceniana co 2 cykle i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

      Schemat zwiększania dawki i leczenia

      NCI Common Toxicity Criteria wersja 4.0 będzie używana do oceny zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane zostaną uznane za toksyczność ograniczającą dawkę (DLT), jeśli wystąpią podczas pierwszego cyklu leczenia i zostaną uznane za związane z badanym lekiem:

  • Toksyczność hematologiczna: Każda neutropenia, trombocytopenia lub niedokrwistość 4. stopnia lub neutropenia lub trombocytopenia ≥ 3. stopnia trwająca ponad 7 dni
  • Każda małopłytkowość stopnia 3 związana z krwawieniem
  • Gorączka neutropeniczna
  • Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3 i trwające 4 dni pomimo odpowiednich środków wspomagających
  • Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia ≥ 3. > 7 dni
  • Inne objawy toksyczności niehematologicznej stopnia 3, z wyłączeniem łysienia, anoreksji, zmęczenia, nadciśnienia tętniczego, pojedynczych nieprawidłowości laboratoryjnych (nieistotnych klinicznie) i/rzadkich, idiosynkratycznych reakcji na którykolwiek z badanych leków. Anoreksja, zmęczenie i nadciśnienie zostaną uznane za DLT tylko wtedy, gdy osiągną stopień 4 lub zostaną uznane za niemożliwe do opanowania.
  • Opóźnienie leczenia o ≥ 14 dni w cyklu 2 z powodu nierozwiązanej toksyczności
  • Każdy zgon związany z leczeniem lub hospitalizacja związana z leczeniem

Postępowanie i modyfikacje dawki związane ze zdarzeniami niepożądanymi przedstawiono w punktach 9 i 10.

Eskalacja dawki będzie przebiegać w Etapie 1 w ramach każdej kohorty zgodnie z następującym schematem:

Liczba pacjentów z DLT przy danym poziomie eskalacji dawki Reguła decyzyjna 0 z 3 Wprowadź 3 pacjentów na następnym poziomie dawki.

1 z 3 Wprowadź jeszcze 3 pacjentów na tym poziomie dawki. < 1 z 6 (a) Przejść do następnego poziomu dawki LUB (b) Będzie to zalecana MTD/RPTD w przypadku najwyższego poziomu dawki. > 2 z 3-6 Zwiększanie dawki zostanie zatrzymane. Trzech (3) dodatkowych pacjentów zostanie wprowadzonych przy następnym najniższym poziomie dawki (jeśli tylko 3 pacjentów było leczonych na tym poziomie).

  • 3 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi zostanie zgromadzonych na poziomie dawki początkowej. Jeśli nie widać DLT, 3 pacjentów zostanie włączonych do następnego poziomu dawki.
  • Osobnicy będą monitorowani przez co najmniej jeden pełny cykl przed przejściem do następnego poziomu dawki.
  • Jeśli jeden z trzech osobników ma DLT przy danym poziomie dawki, to dodatkowych trzech osobników zostanie włączonych do tego poziomu dawki.
  • Jeśli 1/6 badanych doświadcza DLT przy danym poziomie dawki, eskalacja będzie kontynuowana do następnego poziomu dawki.
  • Jeżeli ≥ 2 z 3-6 pacjentów ma DLT przy jakimkolwiek poziomie dawki, wówczas ten poziom dawki zostanie uznany za mający niedopuszczalną toksyczność, a następny niższy poziom dawki zostanie rozszerzony do 6 pacjentów. W takim przypadku następny niższy poziom dawki zostanie zadeklarowany jako MTD, pod warunkiem, że ≤ 1/6 badanych ma DLT (w przeciwnym razie dawka będzie dalej zmniejszana). W przypadkach, gdy jedyną toksycznością obserwowaną przy tym niższym poziomie dawki jest stopień ≤ 2, rozważone zostanie ponowne zwiększenie dawkowania pośredniego. Jeśli istnieje niepewność co do przypisania badanego leku do DLT, dopuszczalna jest również ponowna eskalacja do pełnych dawek.
  • Jeśli > 33% osobników ma DLT przy jakimkolwiek poziomie dawki, wtedy ten poziom dawki zostanie uznany za mający niedopuszczalną toksyczność. Poziom dawki bezpośrednio poniżej poziomu z niedopuszczalną toksycznością będzie zalecaną dawką fazy II.
  • Jeżeli przy najwyższym poziomie dawki nie zaobserwowano niedopuszczalnej toksyczności, wówczas najwyższy schemat dawkowania zostanie uznany za MTD lub RPTD fazy II.
  • Do 6 pacjentów zostanie zapisanych do MTD, aby lepiej określić tolerancję i bezpieczeństwo przed przystąpieniem do rozszerzonej kohorty.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

50

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27710
        • Duke Cancer Institute

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (DOROSŁY, STARSZY_DOROŚLI)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie złośliwy guz lity, który jest oporny na standardowe terapie lub dla którego nie istnieją standardowe terapie, lub dla którego pazopanib byłby uważany za opcję terapeutyczną.
  • Choroba musi być mierzalna według kryteriów RECIST 1.1 (patrz Załącznik 1).
  • Wiek ≥ 18 lat
  • Karnofsky Stan sprawności ≥ 80% (patrz Załącznik 2)
  • Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

  • Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują:

    • ANC ≥ 1,5 x 109
    • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl; Erytropoetyna i wspomaganie transfuzją są dozwolone pod warunkiem, że leczenie nie jest wymagane częściej niż co 8 tygodni. Hemoglobina musi być stabilna na poziomie powyżej lub równym 9 g/dl przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dniem badania leku bez transfuzji krwi, aby utrzymać poziom hemoglobiny.

  • Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:

    • stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5x GGN
    • PT/PTT/INR ≤ 1,5x GGN
    • AlAT i AspAT ≤ 2,5x GGN
  • Prawidłowa czynność nerek: klirens kreatyniny (szacowany) ≥ 50 cm3/min metodą Cockrofta-Gaulta lub 24-godzinnego moczu (patrz Załącznik 6).
  • Wyjściowe badanie MUGA lub ECHO musi wykazywać LVEF ≥ 50%
  • TSH, T3 i T4 w granicach normy; Pacjenci mogą otrzymywać suplementy hormonów tarczycy w celu leczenia podstawowej niedoczynności tarczycy.
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od 1. dnia stosowania badanego leku; zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą być chętni do stosowania dwóch metod antykoncepcji, z których jedną jest metoda mechaniczna podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
  • Podpisana świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

  • Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od pierwszego dnia badania leku (w tym leki badane, chemioterapia, radioterapia, terapia oparta na przeciwciałach itp.)

  • Pacjenci, którzy:

    • przeszli poważną operację lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni od dnia 1 badanego leku,
    • nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub
    • oczekuje się, że w trakcie badania będą wymagać poważnej operacji.
  • Pacjenci, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na pazopanib i (lub) związek strukturalny, czynnik biologiczny lub preparat.
  • Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym z następującymi wyjątkami:
  • Przerywane sterydy (w dawce nieprzekraczającej 4 mg na dobę) mogą być stosowane w razie potrzeby
  • Pacjenci otrzymujący fizjologiczne dawki zastępcze steroidów z powodu niewydolności kory nadnerczy z jakiegokolwiek powodu mogą nadal przyjmować te leki.
  • Miejscowe, wziewne lub dostawowe kortykosteroidy
  • Czynne przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Dozwolone są leczone, bezobjawowe przerzuty, pod warunkiem, że pacjent nie przyjmował sterydów przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszym dniem przyjmowania badanego leku.
  • Ciężka przewlekła obturacyjna lub inna choroba płuc z hipoksemią (wymagająca dodatkowego tlenu, objawami hipoksemii lub wysyceniem O2 <90% mierzonym pulsoksymetrem po 2-minutowym marszu lub w opinii badacza jakimkolwiek stanem fizjologicznym, który może powodować ogólnoustrojową lub regionalną hipoksemię.
  • Obecność źle kontrolowanego migotania przedsionków (tętno komorowe > 100 uderzeń na minutę)
  • Wcześniejsza historia CVA, TIA, dusznicy bolesnej, ostrego zawału mięśnia sercowego lub niedawnych procedur reperfuzji (np. PTCA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia stosowania badanego leku.

UWAGA: Kwalifikują się pacjenci ze świeżą ZŻG, którzy byli leczeni terapeutycznie przeciwzakrzepowo przez co najmniej 6 tygodni.

  • Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association (klasyfikacja NYHA, patrz Załącznik 4 klasyfikacja czynnościowa III-IV).
  • Białkomocz podczas badań przesiewowych wykazany w analizie moczu (UA) > 1+ lub białkomocz dobowy ≥ 1 gram/24 godziny.

  • Pacjenci, u których występują poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego. Przykłady obejmują między innymi:

    • Poważnie upośledzona czynność płuc (np. stosowanie domowej O2, historia idiopatycznej choroby płuc (ILD), wszelkie dowody ILD na skanie.
    • Czynne lub niekontrolowane ciężkie zakażenia wymagające leczenia antybiotykami.
    • Choroba wątroby
    • Źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP >140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >90 mmHg] UWAGA: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Po rozpoczęciu lub dostosowaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego ciśnienie krwi (BP) należy ponownie ocenić trzykrotnie w odstępach około 2-minutowych. Między rozpoczęciem lub modyfikacją leczenia przeciwnadciśnieniowego a pomiarem BP muszą upłynąć co najmniej 24 godziny.
    • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie leków doustnych (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
  • Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem przyjmowania badanego leku
  • Historia krwioplucia w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem przyjmowania badanego leku.
  • Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w dowolnym miejscu w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem przyjmowania badanego leku, chyba że została naprawiona chirurgicznie.
  • Czynna choroba wrzodowa żołądka Nieswoiste zapalenie jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji lub krwawienia z przewodu pokarmowego.
  • Stosowanie lub potrzeba pełnej dawki antykoagulacji innej niż heparyna drobnocząsteczkowa (np. Lovenox i brak innego ryzyka krwawienia).
  • Inwazja lub zamknięcie głównej tętnicy. Dozwolony jest przyczółek bez inwazji lub obudowy.
  • Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości w ocenie lekarza prowadzącego.
  • Czynna skaza krwotoczna.
  • Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne, które zwiększają ryzyko krwotoku płucnego.
  • Znana historia seropozytywności HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
  • Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Dwie dopuszczalne formy antykoncepcji muszą być kontynuowane przez cały okres badania przez obie płcie. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji. (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszym dniem przyjmowania badanego leku).
  • Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4, silnych inhibitorów lub substratów o wąskim indeksie terapeutycznym.
  • Skorygowany odstęp QTc > 480 ms. Jeśli odstęp QTc wynosi > 480 ms, należy wykonać 2 dodatkowe EKG w krótkim czasie (np. w ciągu 15-20 minut) w celu potwierdzenia nieprawidłowości.
  • Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: INNY
  • Przydział: NA
  • Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
  • Maskowanie: NIC

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
EKSPERYMENTALNY: Eskalacja dawki
Jest to eskalacja dawki fazy 1 z rozszerzoną kohortą, która zostanie zarejestrowana w MTD.
Lek: Pazopanib i TH-302
Pazopanib 800 mg dziennie TH-302 IV w dniach 1, 8, 15 w MTD Pacjenci będą otrzymywać ten schemat aż do progresji choroby.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Maksymalna tolerowana dawka
Ramy czasowe: 12-18 miesięcy
Określenie maksymalnej tolerowanej dawki (jeśli istnieje) i zalecanych dawek fazy II dla skojarzenia pazopanibu z TH-302 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi
12-18 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Toksyczność ograniczająca lub nieograniczająca dawki
Ramy czasowe: 12-18 miesięcy
Opisanie wszelkich ograniczających i nieograniczających dawki toksyczności tej kombinacji leków
12-18 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Herbert Hurwitz, MD

Współpracownicy

GlaxoSmithKline
National Comprehensive Cancer Network
Threshold Pharmaceuticals

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 grudnia 2011

Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)

1 lutego 2013

Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)

1 marca 2014

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

30 listopada 2011

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

2 grudnia 2011

Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)

5 grudnia 2011

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)

1 września 2017

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

31 sierpnia 2017

Ostatnia weryfikacja

1 sierpnia 2017

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Inne numery identyfikacyjne badania

  • Pro00031123

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj