Estudo de Escalonamento de Dose de Pazopanib Plus TH-302 (PATH)

Critério de inclusão:

• Tumor sólido maligno confirmado histológica e/ou citologicamente que é refratário às terapias padrão, ou para o qual não existem terapias padrão, ou para o qual o pazopanibe seria considerado uma opção terapêutica.
• A doença deve ser mensurável pelos critérios RECIST 1.1 (ver Apêndice 1).
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 80% (consulte o Apêndice 2)
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses

• Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por:

  • ANC ≥ 1,5 x 109
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; A eritropoetina e o suporte transfusional são permitidos, desde que os tratamentos não sejam necessários mais do que a cada 8 semanas. A hemoglobina deve estar estável acima ou igual a 9 g/dL por pelo menos 2 semanas antes do dia 1 do medicamento do estudo sem transfusão de sangue para manter o nível de hemoglobina.

• Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

  • bilirrubina sérica ≤ 1,5x LSN
  • PT/PTT/INR ≤ 1,5x LSN
  • ALT e AST ≤ 2,5x LSN
• Função renal adequada: depuração da creatinina (estimada) ≥ 50 cc/min por Cockroft-Gault ou urina de 24 horas (ver Apêndice 6).
• MUGA ou ECO basal deve demonstrar LVEF ≥ 50%
• TSH, T3 e T4 dentro da normalidade; Os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias a partir do dia 1 do medicamento do estudo; tanto os homens quanto as mulheres devem estar dispostos a usar dois métodos de contracepção, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 6 meses após a última administração do medicamento do estudo.
• Consentimento informado assinado

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas a partir do dia 1 do medicamento do estudo (incluindo agentes em investigação, quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.)

• Pacientes que:

  • tiveram uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas a partir do dia 1 do medicamento do estudo,
  • não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou
  • Prevê-se que necessitem de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo.
• Doentes que tenham apresentado reações de hipersensibilidade ao pazopanib e/ou a um composto estrutural, agente biológico ou formulação.
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor, com as seguintes exceções:
• Esteróides intermitentes (não exceder 4 mg todos os dias) podem ser usados ​​conforme a necessidade
• Pacientes em doses de reposição fisiológica de esteróides devido à insuficiência adrenal por qualquer motivo podem permanecer com esses medicamentos.
• Corticosteroides tópicos, inalatórios ou intra-articulares
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas ativas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas. As metástases assintomáticas tratadas são permitidas desde que o paciente esteja sem esteroides por pelo menos 1 mês antes do dia 1 do medicamento do estudo.
• Doença pulmonar obstrutiva crônica grave ou outra doença pulmonar com hipoxemia (requer oxigênio suplementar, sintomas devido a hipoxemia ou saturação de O2 <90% por oximetria de pulso após uma caminhada de 2 minutos ou, na opinião do investigador, qualquer estado fisiológico que possa causar hipoxemia sistêmica ou regional.
• Presença de fibrilação atrial mal controlada (frequência cardíaca ventricular >100 bpm)
• História prévia de AVC, AIT, angina de peito, enfarte agudo do miocárdio ou história de procedimentos de reperfusão recentes (p. PTCA), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada dentro de 6 meses a partir do dia 1 do medicamento do estudo.

NOTA: Indivíduos com TVP recente que foram anticoagulados terapeuticamente por pelo menos 6 semanas são elegíveis.

• Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association (classificação da NYHA, ver Apêndice 4 classificação funcional III-IV).
• Proteinúria na triagem demonstrada por análise de urina (AU) > 1+ ou proteína na urina de 24 horas ≥ 1 grama/24 horas.

• Pacientes que tenham quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, conforme julgado pelo médico assistente. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a:

  • Função pulmonar gravemente prejudicada (por ex. uso de O2 doméstico, história de doença pulmonar idiopática (DPI), qualquer evidência de DPI no exame.
  • Infecções graves ativas ou não controladas que requerem tratamento com antibióticos.
  • Doença hepática
  • Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS de >140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) de >90 mmHg] OBSERVAÇÃO: É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo. Após o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva, a pressão arterial (PA) deve ser reavaliada três vezes em intervalos de aproximadamente 2 minutos. Deve ter transcorrido pelo menos 24 horas entre o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva e a medida da PA.
  • Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do dia 1 do medicamento do estudo
• Histórico de hemoptise dentro de 1 mês antes do dia 1 do medicamento do estudo.
• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal em qualquer ponto dentro de 6 meses antes do dia 1 do medicamento do estudo, a menos que reparada cirurgicamente.
• Doença ulcerosa péptica ativa doença inflamatória do intestino (p. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração ou sangramento gastrointestinal.
• Uso ou necessidade de dose completa de anticoagulação diferente de heparina de baixo peso molecular (p. Lovenox e nenhum outro risco de sangramento).
• Invasão ou encapsulamento de uma artéria principal. Abutment sem invasão ou encaixe é permitido.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada, conforme julgado pelo médico assistente.
• Diátese ativa e hemorrágica.
• Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar.
• História conhecida de soropositividade para HIV ou Hepatite B ou C.
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Duas formas aceitáveis ​​de anticoncepcionais devem ser mantidas durante o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo. (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do dia 1 do medicamento do estudo).
• Uso concomitante de indutores do CYP3A4, inibidores fortes ou substratos com janela terapêutica estreita.
• Intervalo QTc corrigido > 480 mseg. Se o intervalo QTc for > 480 ms, então 2 ECGs adicionais devem ser obtidos em um breve período de tempo (por exemplo, dentro de 15 a 20 minutos) para confirmar a anormalidade.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.