Dosisescalatiestudie van Pazopanib Plus TH-302 (PATH)

Inclusiecriteria:

• Histologisch en/of cytologisch bevestigde kwaadaardige solide tumor die refractair is voor standaardtherapieën, of waarvoor geen standaardtherapieën bestaan, of voor wie pazopanib als een therapeutische optie zou worden beschouwd.
• Ziekte moet meetbaar zijn volgens RECIST 1.1-criteria (zie bijlage 1).
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Karnofsky Prestatiestatus ≥ 80% (zie bijlage 2)
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden

• Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit:

  • ANC ≥ 1,5 x 109
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl; Erytropoëtine en transfusieondersteuning zijn toegestaan, mits behandelingen niet vaker dan om de 8 weken nodig zijn. Hemoglobine moet stabiel zijn boven of gelijk aan 9 g/dL gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel zonder bloedtransfusie om het hemoglobinegehalte te handhaven.

• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

  • serumbilirubine ≤ 1,5x ULN
  • PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
  • ALAT en ASAT ≤ 2,5x ULN
• Adequate nierfunctie: creatinineklaring (geschat) ≥ 50 cc/min volgens Cockroft-Gault of 24-uurs urine (zie bijlage 6).
• Baseline MUGA of ECHO moet LVEF ≥ 50% aantonen
• TSH, T3 en T4 binnen normale grenzen; Patiënten mogen schildklierhormoonsupplementen krijgen om onderliggende hypothyreoïdie te behandelen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben; zowel mannen als vrouwen moeten bereid zijn om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, waarvan er één een barrièremethode is tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken vanaf dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.)

• Patiënten die:

  • binnen 4 weken na dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan,
  • niet hersteld bent van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algehele anesthesie) of
  • zullen naar verwachting in de loop van het onderzoek een grote operatie nodig hebben.
• Patiënten die overgevoeligheidsreacties hebben vertoond op pazopanib en/of een structurele verbinding, biologisch middel of formulering.
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum met de volgende uitzonderingen:
• Intermitterende steroïden (niet meer dan 4 mg per dag) kunnen naar behoefte worden gebruikt
• Patiënten die om welke reden dan ook fysiologische vervangende doses steroïden gebruiken vanwege bijnierinsufficiëntie, kunnen deze medicijnen blijven gebruiken.
• Topische, inhalatie- of intra-articulaire corticosteroïden
• Actieve hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen. Behandelde, asymptomatische metastasen zijn toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt ten minste 1 maand voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel geen steroïden meer heeft gebruikt.
• Ernstige chronische obstructieve of andere longziekte met hypoxemie (vereist aanvullende zuurstof, symptomen als gevolg van hypoxemie of O2-verzadiging <90% door pulsoximetrie na 2 minuten lopen of naar de mening van de onderzoeker elke fysiologische toestand die waarschijnlijk systemische of regionale hypoxemie veroorzaakt.
• Aanwezigheid van slecht gecontroleerde atriale fibrillatie (ventriculaire hartslag> 100 bpm)
• Voorgeschiedenis van CVA, TIA, angina pectoris, acuut MI of voorgeschiedenis van recente reperfusieprocedures (bijv. PTCA), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden vanaf dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel.

OPMERKING: Personen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken therapeutisch zijn ontstold, komen in aanmerking.

• Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA-classificatie, zie bijlage 4 functionele classificatie III-IV).
• Proteïnurie bij screening aangetoond door urine-analyse (UA) > 1+ of 24 uur urine-eiwit ≥ 1 gram/24 uur.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals beoordeeld door de behandelend arts. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  • Ernstig verminderde longfunctie (bijv. gebruik van O2 thuis, geschiedenis van idiopathische longziekte (ILD), enig bewijs van ILD op scan.
  • Actieve of ongecontroleerde ernstige infecties die behandeling met antibiotica vereisen.
  • Leverziekte
  • Slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP van >140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van >90 mmHg) OPMERKING: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Na het starten of aanpassen van antihypertensiva moet de bloeddruk (BP) driemaal opnieuw worden bepaald met tussenpozen van ongeveer 2 minuten. Er moet ten minste 24 uur zijn verstreken tussen het starten of aanpassen van antihypertensiva en de bloeddrukmeting.
  • Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale medicatie significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie op enig moment binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij chirurgisch hersteld.
• Actieve maagzweerziekte Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn), of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie of gastro-intestinale bloedingen.
• Gebruik of behoefte aan antistollingsmiddel met volledige dosis anders dan heparine met laag molecuulgewicht (bijv. Lovenox en geen ander bloedingsrisico).
• Invasie of omhulling van een belangrijke slagader. Abutment zonder invasie of omhulling is toegestaan.
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk zoals beoordeeld door de behandelend arts.
• Actieve, bloedende diathese.
• Bekende endobronchiale laesies en/of laesies die grote longvaten infiltreren die het risico op longbloeding verhogen.
• Bekende geschiedenis van HIV of Hepatitis B of C seropositiviteit.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Twee aanvaardbare vormen van voorbehoedsmiddelen moeten gedurende de hele proef door beide geslachten worden gebruikt. Hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode. (Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren, sterke remmers of substraten met een smal therapeutisch venster.
• Gecorrigeerd QTc-interval > 480 msec. Als het QTc-interval > 480 msec is, moeten gedurende een korte periode (bijvoorbeeld binnen 15-20 minuten) 2 extra ECG's worden gemaakt om de afwijking te bevestigen.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.