Estudio de escalada de dosis de Pazopanib Plus TH-302 (PATH)

Criterios de inclusión:

• Tumor sólido maligno confirmado histológica y/o citológicamente que es refractario a las terapias estándar, o para el cual no existen terapias estándar, o para el cual pazopanib se consideraría una opción terapéutica.
• La enfermedad debe ser medible según los criterios RECIST 1.1 (ver Apéndice 1).
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 80% (ver Apéndice 2)
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.

• Función adecuada de la médula ósea como se muestra por:

  • RAN ≥ 1,5 x 109
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; Se permite la eritropoyetina y el soporte transfusional siempre que los tratamientos no se requieran más de cada 8 semanas. La hemoglobina debe ser estable por encima o igual a 9 g/dl durante al menos 2 semanas antes del día 1 del fármaco del estudio sin transfusión de sangre para mantener el nivel de hemoglobina.

• Función hepática adecuada como se muestra por:

  • bilirrubina sérica ≤ 1,5x LSN
  • PT/PTT/INR ≤ 1,5x LSN
  • ALT y AST ≤ 2,5x LSN
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina (estimado) ≥ 50 cc/min por Cockroft-Gault u orina de 24 horas (ver Anexo 6).
• MUGA o ECHO basales deben demostrar FEVI ≥ 50%
• TSH, T3 y T4 dentro de los límites normales; Los pacientes pueden recibir suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al día 1 del fármaco del estudio; tanto hombres como mujeres deben estar dispuestos a utilizar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos un método de barrera durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
• Consentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas desde el día 1 del fármaco del estudio (incluidos agentes en investigación, quimioterapia, radioterapia, terapia basada en anticuerpos, etc.)

• Pacientes que:

  • han tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas desde el día 1 del fármaco del estudio,
  • no se ha recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o
  • se anticipa que requerirán cirugía mayor durante el curso del estudio.
• Pacientes que han mostrado reacciones de hipersensibilidad a pazopanib y/o a un compuesto estructural, agente biológico o formulación.
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor con las siguientes excepciones:
• Se pueden usar esteroides intermitentes (que no excedan los 4 mg por día) según sea necesario
• Los pacientes que reciben dosis de reemplazo fisiológico de esteroides debido a insuficiencia suprarrenal por cualquier motivo pueden continuar con estos medicamentos.
• Corticoides tópicos, inhalados o intraarticulares
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas. Se permiten metástasis asintomáticas tratadas siempre que el paciente haya estado sin esteroides durante al menos 1 mes antes del día 1 del fármaco del estudio.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave u otra enfermedad pulmonar con hipoxemia (requiere oxígeno suplementario, síntomas debidos a hipoxemia o saturación de O2 <90% por oximetría de pulso después de una caminata de 2 minutos o, en opinión del investigador, cualquier estado fisiológico que pueda causar hipoxemia sistémica o regional.
• Presencia de fibrilación auricular mal controlada (frecuencia cardíaca ventricular >100 lpm)
• Antecedentes de CVA, AIT, angina de pecho, infarto de miocardio agudo o antecedentes de procedimientos de reperfusión recientes (p. PTCA), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada dentro de los 6 meses desde el día 1 del fármaco del estudio.

NOTA: Los sujetos con TVP reciente que hayan recibido tratamiento anticoagulante durante al menos 6 semanas son elegibles.

• Insuficiencia cardiaca congestiva (New York Heart Association (clasificación NYHA, ver Apéndice 4 clasificación funcional III-IV).
• Proteinuria en la selección demostrada por análisis de orina (UA) > 1+ o proteína en orina de 24 horas ≥ 1 gramo/24 horas.

• Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio según lo juzgue el médico tratante. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a:

  • Función pulmonar gravemente deteriorada (p. uso de O2 domiciliario, antecedentes de enfermedad pulmonar idiopática (ILD), cualquier evidencia de ILD en la exploración.
  • Infecciones graves activas o no controladas que requieren tratamiento con antibióticos.
  • Enfermedad del higado
  • Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS >140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >90 mmHg) NOTA: Se permite iniciar o ajustar los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. Después de iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva, la presión arterial (PA) debe volver a evaluarse tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos. Deben haber transcurrido al menos 24 horas entre el inicio o ajuste de la medicación antihipertensiva y la medición de la PA.
  • Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de medicamentos orales (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del fármaco del estudio
• Antecedentes de hemoptisis en el mes anterior al día 1 del fármaco del estudio.
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en cualquier momento dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del fármaco del estudio, a menos que se repare quirúrgicamente.
• Enfermedad ulcerosa péptica activa Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación o hemorragia gastrointestinal.
• Uso o necesidad de anticoagulación a dosis completa que no sea heparina de bajo peso molecular (p. Lovenox y ningún otro riesgo de sangrado).
• Invasión o encapsulamiento de una arteria principal. Se permite el pilar sin invasión o encajonamiento.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada según lo juzgado por el médico tratante.
• Diátesis hemorrágica activa.
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH o Hepatitis B o C.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Ambos sexos deben continuar con dos formas aceptables de anticonceptivos durante todo el ensayo. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al día 1 del fármaco del estudio).
• Uso concomitante de inductores de CYP3A4, inhibidores potentes o sustratos con una ventana terapéutica estrecha.
• Intervalo QTc corregido > 480 mseg. Si el intervalo QTc es > 480 ms, se deben obtener 2 ECG adicionales durante un breve período de tiempo (p. ej., dentro de 15 a 20 minutos) para confirmar la anomalía.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.