CD19陽性悪性腫瘍におけるCD19特異的T細胞の第I相研究 (CD19)

CD19 は免疫グロブリン様の 95kDa 糖タンパク質で、ターミナル エフェクター細胞に分化するまですべての B リンパ球で発現します (Tedder and Isaacs 1989)。 これは、細胞シグナル伝達閾値の調節において重要な役割を果たし、B 細胞受容体シグナル伝達の共刺激分子としても重要な役割を果たします (Tedder, et al 1997)。 CD19 は、B-CLL、B-ALL、および低悪性度と高悪性度の両方の非ホジキン リンパ腫 (NHL) の大部分に存在します。 腫瘍性形質転換の過程で失われることはめったになく、造血幹細胞では発現しません。 B 細胞性悪性腫瘍は、多くの場合、化学療法に対する反応性が高く、悪性度の高い腫瘍のかなりの数で治癒が可能です。 しかし、悪性度の低い腫瘍の患者や、従来の治療後に再発した悪性度の高い腫瘍の患者には、改善された治療法が必要です。

近年、CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブの臨床への導入により、NHL の治療に利用できる選択肢が増えました (Maloney, et al 1994)。 リツキシマブやその他のモノクローナル抗体の成功は、B 細胞悪性腫瘍が免疫療法の標的として特に適している可能性があることを示しています。 しかし、CIR を発現するように操作された T 細胞には、モノクローナル抗体療法よりも多くの潜在的な利点があります。 第 1 に、in vivo での T 細胞の持続性と増殖の可能性により、長期間にわたって CIR の安定した発現が可能になる可能性があります (Walker, et al 2000)。 第二に、腫瘍部位へのホーミングは、T 細胞が局在化を達成するために拡散に依存する必要がないことを意味する可能性があり (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al 2000)、第三に、腫瘍認識に続いて、T 細胞は他のエフェクター細胞を動員して活性化するサイトカインを産生できる。 CIR 操作 T 細胞に代わる方法は、ペプチド特異的 T 細胞の生成です。 リンパ腫モデルは、これらが効果的である可能性があることを示唆しています (Armstrong, et al 2002, Armstrong, et al 2004) が、臨床的に適用可能な数の T 細胞を生成することは技術的に困難であり、リンパ腫では一般的なペプチド標的抗原が不足しています。

一般に、CIR 操作 T 細胞の使用における潜在的な問題の 1 つは、腫瘍関連抗原が正常組織で低レベルで頻繁に発現されるため、自己免疫の可能性をもたらすことです。 CD19 は B 細胞に発現し、B 細胞悪性腫瘍の大部分は他の細胞型には発現しないため、CD19 特異的 T 細胞で B 細胞悪性腫瘍を標的とすることは魅力的です。 抗 CD20 抗体の臨床使用から、B 細胞の長期枯渇 (>6 ヶ月) は安全であり (Plosker と Figgitt 2003)、遺伝性 B 細胞欠乏症の患者でも、免疫グロブリン注入によってほとんどの患者が正常な健康状態に回復することが明らかです (Ochsとスミス 1996)。

したがって、治験責任医師は、B 細胞悪性腫瘍を標的とするために、CIR を活性化 T 細胞にレトロウイルス形質導入することにより、CIR を標的とする CD19 を発現する T 細胞を使用する臨床試験を提案しました。