Фаза I исследования CD19-специфических Т-клеток при CD19-положительном злокачественном новообразовании (CD19)

CD19 представляет собой иммуноглобулин-подобный гликопротеин с молекулярной массой 95 кДа, который экспрессируется на всех В-лимфоцитах до дифференцировки в терминальные эффекторные клетки (Tedder and Isaacs 1989). Он играет важную роль в регуляции порогов передачи сигналов клетками, а также в качестве костимулирующей молекулы для передачи сигналов В-клеточного рецептора (Tedder, et al., 1997). CD19 присутствует в большинстве случаев B-CLL, B-ALL, а также неходжкинских лимфомах (НХЛ) как низкой, так и высокой степени злокачественности. Он редко теряется в процессе неопластической трансформации и не экспрессируется на гемопоэтических стволовых клетках. В-клеточные злокачественные новообразования часто хорошо реагируют на химиотерапию, при этом излечение возможно у значительного числа пациентов с опухолями высокой степени злокачественности. Тем не менее, необходимы улучшенные методы лечения для пациентов с опухолями низкой степени злокачественности и для пациентов с опухолями высокой степени злокачественности, которые рецидивируют после традиционной терапии.

В последние годы введение в клиническую практику ритуксимаба, моноклонального антитела к CD20, расширило возможности лечения НХЛ (Maloney, et al, 1994). Успех ритуксимаба и других моноклональных антител продемонстрировал, что злокачественные опухоли В-клеток могут быть особенно подходящими в качестве мишени для иммунотерапии. Однако существует ряд потенциальных преимуществ Т-клеток, сконструированных для экспрессии CIR, по сравнению с терапией моноклональными антителами. Во-первых, возможность персистенции и размножения Т-клеток in vivo может обеспечить стабильную экспрессию CIR в течение длительного периода времени (Walker, et al 2000). Во-вторых, возвращение к месту опухоли может означать, что Т-клеткам не нужно полагаться на диффузию для достижения локализации (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al. 2000), и, в-третьих, после распознавания опухоли Т-клетки могут продуцировать цитокины, которые могут рекрутировать и активировать другие эффекторные клетки. Альтернативой CIR-инженерным Т-клеткам является создание пептид-специфических Т-клеток. Модели лимфомы предполагают, что они могут быть эффективными (Армстронг и др. 2002, Армстронг и др. 2004), но производство клинически применимого количества Т-клеток технически сложно, и при лимфоме отсутствуют общие пептидные антигены-мишени.

Одной потенциальной проблемой при использовании сконструированных CIR Т-клеток в целом является то, что ассоциированные с опухолью антигены часто экспрессируются на низких уровнях в нормальных тканях, что обеспечивает возможность аутоиммунитета. Нацеливание на В-клеточные злокачественные новообразования с помощью CD19-специфических Т-клеток является привлекательным, поскольку, хотя CD19 экспрессируется на В-клетках и в большинстве В-клеточных злокачественных новообразований, он не экспрессируется ни на одном другом типе клеток. Из клинического применения анти-CD20-антител ясно, что длительное истощение В-клеток (> 6 месяцев) безопасно (Plosker and Figgitt 2003) и что даже у пациентов с наследственным дефицитом В-клеток инфузия иммуноглобулина восстанавливает нормальное здоровье у большинства пациентов (Ochs и Смит, 1996).

Поэтому исследователи предложили провести клиническое испытание с использованием Т-клеток, экспрессирующих CD19, направленных на CIR, путем ретровирусной трансдукции CIR в активированные Т-клетки для нацеливания на В-клеточные злокачественные новообразования.