Un estudio de fase I de células T específicas de CD19 en neoplasias malignas positivas para CD19 (CD19)

CD19 es una glicoproteína de 95 kDa similar a la inmunoglobulina que se expresa en todos los linfocitos B hasta la diferenciación en células efectoras terminales (Tedder e Isaacs 1989). Desempeña un papel importante en la regulación de los umbrales de señalización celular y también como molécula coestimuladora para la señalización del receptor de células B (Tedder, et al 1997). El CD19 está presente en la mayoría de los linfomas no Hodgkin (LNH) de bajo y alto grado, B-CLL, B-ALL. Rara vez se pierde durante el proceso de transformación neoplásica y no se expresa en las células madre hematopoyéticas. Las neoplasias malignas de células B a menudo responden muy bien a la quimioterapia, con curaciones posibles en un número significativo de pacientes con tumores de alto grado. Sin embargo, se necesitan mejores tratamientos para aquellos con tumores de bajo grado y aquellos con tumores de alto grado que recaen después de la terapia convencional.

En los últimos años, la introducción de Rituximab, un anticuerpo monoclonal CD20, en la práctica clínica ha aumentado las opciones disponibles para el tratamiento del LNH (Maloney, et al 1994). El éxito de Rituximab y otros anticuerpos monoclonales ha demostrado que las neoplasias malignas de células B pueden ser particularmente adecuadas como objetivo para la inmunoterapia. Sin embargo, existen varias ventajas potenciales de las células T diseñadas para expresar un CIR sobre las terapias con anticuerpos monoclonales. En primer lugar, la posibilidad de persistencia y expansión de células T in vivo puede permitir la expresión estable de CIR durante un período de tiempo prolongado (Walker, et al 2000). En segundo lugar, ubicarse en el sitio del tumor puede significar que las células T no necesitan depender de la difusión para lograr la localización (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al 2000) y, en tercer lugar, después del reconocimiento del tumor, las células T pueden producir citocinas que pueden reclutar y activar otras células efectoras. Una alternativa a las células T modificadas con CIR es la generación de células T específicas de péptido. Los modelos de linfoma sugieren que estos pueden ser efectivos (Armstrong, et al 2002, Armstrong, et al 2004), pero producir cantidades clínicamente aplicables de células T es técnicamente exigente y hay una falta de antígenos diana peptídicos genéricos en el linfoma.

Un problema potencial en el uso de células T modificadas por ingeniería genética CIR en general es que los antígenos asociados a tumores se expresan con frecuencia a niveles bajos en tejidos normales, proporcionando así el potencial para la autoinmunidad. Dirigirse a las neoplasias malignas de células B con células T específicas de CD19 es atractivo porque, si bien CD19 se expresa en las células B y la mayoría de las neoplasias malignas de células B, no se expresa en ningún otro tipo de célula. Está claro a partir del uso clínico de anticuerpos anti-CD20 que la depleción prolongada de células B (>6 meses) es segura (Plosker y Figgitt 2003) y que incluso en pacientes con deficiencia hereditaria de células B, la infusión de inmunoglobulina restaura la salud normal en la mayoría de los pacientes (Ochs y Smith 1996).

Por lo tanto, los investigadores han propuesto un ensayo clínico que utilice células T que expresen un CIR dirigido a CD19 mediante la transducción retroviral del CIR en células T activadas para atacar las neoplasias malignas de las células B.