Uno studio di fase I sulle cellule T specifiche per CD19 nella neoplasia positiva per CD19 (CD19)

CD19 è una glicoproteina simile all'immunoglobulina da 95kDa che è espressa su tutti i linfociti B fino alla differenziazione in cellule effettrici terminali (Tedder e Isaacs 1989). Svolge un ruolo importante nella regolazione delle soglie di segnalazione cellulare e anche come molecola di costimolazione per la segnalazione del recettore delle cellule B (Tedder, et al 1997). CD19 è presente nella maggior parte dei linfomi B-CLL, B-ALL e linfomi non-Hodgkin (NHL) sia di basso che di alto grado. Raramente viene perso durante il processo di trasformazione neoplastica e non è espresso sulle cellule staminali ematopoietiche. I tumori maligni delle cellule B sono spesso molto sensibili alla chemioterapia, con cure possibili in un numero significativo di quelli con tumori di alto grado. Tuttavia, sono necessari trattamenti migliori per quelli con tumori di basso grado e quelli con tumori di alto grado che ricadono dopo la terapia convenzionale.

Negli ultimi anni l'introduzione nella pratica clinica del Rituximab, un anticorpo monoclonale CD20, ha aumentato le opzioni disponibili per il trattamento del NHL (Maloney, et al 1994). Il successo di Rituximab e di altri anticorpi monoclonali ha dimostrato che i tumori maligni delle cellule B possono essere particolarmente adatti come bersaglio per l'immunoterapia. Tuttavia, ci sono numerosi potenziali vantaggi delle cellule T progettate per esprimere un CIR rispetto alle terapie con anticorpi monoclonali. In primo luogo, la possibilità di persistenza ed espansione delle cellule T in vivo può consentire un'espressione stabile del CIR per un periodo di tempo prolungato (Walker, et al 2000). In secondo luogo, l'homing al sito del tumore può significare che le cellule T non devono fare affidamento sulla diffusione per ottenere la localizzazione (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al 2000) e in terzo luogo, dopo il riconoscimento del tumore, le cellule T possono produrre citochine che possono reclutare e attivare altre cellule effettrici. Un'alternativa alle cellule T ingegnerizzate CIR è la generazione di cellule T specifiche del peptide. I modelli di linfoma suggeriscono che questi possono essere efficaci (Armstrong, et al 2002, Armstrong, et al 2004), ma produrre un numero clinicamente applicabile di cellule T è tecnicamente impegnativo e nel linfoma mancano antigeni target peptidici generici.

Un potenziale problema nell'uso delle cellule T ingegnerizzate CIR in generale è che gli antigeni associati al tumore sono spesso espressi a bassi livelli sui tessuti normali, fornendo così il potenziale per l'autoimmunità. Mirare ai tumori maligni delle cellule B con cellule T specifiche per CD19 è interessante perché mentre il CD19 è espresso sui linfociti B e la maggior parte dei tumori maligni delle cellule B non è espresso su nessun altro tipo di cellula. È chiaro dall'uso clinico degli anticorpi anti-CD20 che la deplezione prolungata delle cellule B (>6 mesi) è sicura (Plosker e Figgitt 2003) e che anche nei pazienti con deficienza ereditaria delle cellule B l'infusione di immunoglobuline ripristina la salute normale nella maggior parte dei pazienti (Ochs e Smith 1996).

Gli investigatori hanno quindi proposto uno studio clinico utilizzando cellule T che esprimono un CD19 mirato al CIR mediante trasduzione retrovirale del CIR in cellule T attivate al fine di colpire i tumori maligni delle cellule B.