Studie fáze I CD19 specifických T buněk u CD19 pozitivní malignity (CD19)

CD19 je 95kDa glykoprotein podobný imunoglobulinu, který je exprimován na všech B lymfocytech až do diferenciace na terminální efektorové buňky (Tedder a Isaacs 1989). Hraje důležitou roli při regulaci prahů buněčné signalizace a také jako kostimulační molekula pro signalizaci receptorů B buněk (Tedder, et al 1997). CD19 je přítomen u většiny B-CLL, B-ALL a non-Hodgkinových lymfomů nízkého i vysokého stupně (NHL). Zřídka se ztrácí během procesu neoplastické transformace a není exprimován na hematopoetických kmenových buňkách. Malignity B buněk často vysoce reagují na chemoterapii, přičemž u významného počtu pacientů s nádory vysokého stupně je možné vyléčení. Zlepšená léčba je však potřebná pro pacienty s nádory nízkého stupně a osoby s nádory vysokého stupně, u kterých došlo po konvenční terapii k relapsu.

V posledních letech zavedení Rituximabu, CD20 monoklonální protilátky, do klinické praxe rozšířilo možnosti dostupné pro léčbu NHL (Maloney, et al. 1994). Úspěch rituximabu a dalších monoklonálních protilátek ukázal, že malignity B buněk mohou být zvláště vhodné jako cíl pro imunoterapii. Existuje však řada potenciálních výhod T buněk upravených tak, aby exprimovaly CIR oproti terapiím monoklonálními protilátkami. Za prvé, možnost perzistence a expanze T buněk in vivo může umožnit stabilní expresi CIR po delší dobu (Walker, et al 2000). Za druhé, navádění na místo nádoru může znamenat, že T buňky nemusí spoléhat na difúzi k dosažení lokalizace (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al 2000) a za třetí po rozpoznání nádoru mohou T buňky produkovat cytokiny, které mohou získávat a aktivovat další efektorové buňky. Alternativou k T lymfocytům upraveným pomocí CIR je tvorba T lymfocytů specifických pro peptid. Lymfomové modely naznačují, že tyto mohou být účinné (Armstrong a kol. 2002, Armstrong a kol. 2004), ale produkce klinicky použitelných množství T buněk je technicky náročná a v lymfomu chybí generické peptidové cílové antigeny.

Jedním potenciálním problémem při použití T-buněk upravených pomocí CIR obecně je to, že antigeny asociované s nádorem jsou často exprimovány v nízkých hladinách v normálních tkáních, což poskytuje potenciál pro autoimunitu. Cílení na B lymfocytární malignity pomocí CD19 specifických T lymfocytů je atraktivní, protože zatímco CD19 je exprimován na B buňkách a většině B lymfocytárních malignit, není exprimován na žádném jiném typu buněk. Z klinického použití protilátek anti-CD20 je zřejmé, že prodloužená deplece B lymfocytů (>6 měsíců) je bezpečná (Plosker a Figgitt 2003) a že i u pacientů s dědičným nedostatkem B lymfocytů infuze imunoglobulinu obnovuje u většiny pacientů normální zdraví (Ochs a Smith 1996).

Vyšetřovatelé proto navrhli klinickou studii využívající T buňky exprimující CD19 zacílený CIR retrovirovou transdukcí CIR do aktivovaných T buněk za účelem cílení na B buněčné malignity.