Eine Phase-I-Studie zu CD19-spezifischen T-Zellen bei CD19-positiver Malignität (CD19)

CD19 ist ein Immunglobulin-ähnliches 95 kDa Glykoprotein, das auf allen B-Lymphozyten bis zur Differenzierung in terminale Effektorzellen exprimiert wird (Tedder und Isaacs 1989). Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellsignalisierungsschwellen und auch als costimulatorisches Molekül für die B-Zellrezeptorsignalisierung (Tedder, et al., 1997). CD19 ist bei den meisten B-CLL-, B-ALL- und sowohl niedrig- als auch hochgradigen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) vorhanden. Es geht selten während des Prozesses der neoplastischen Transformation verloren und wird nicht auf hämatopoetischen Stammzellen exprimiert. B-Zell-Malignome sprechen häufig sehr gut auf eine Chemotherapie an, wobei Heilungen bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten mit hochgradigen Tumoren möglich sind. Es werden jedoch verbesserte Behandlungen für diejenigen mit niedriggradigen Tumoren und solchen mit hochgradigen Tumoren benötigt, die nach einer konventionellen Therapie einen Rückfall erleiden.

In den letzten Jahren hat die Einführung von Rituximab, einem monoklonalen CD20-Antikörper, in die klinische Praxis die verfügbaren Optionen für die Behandlung von NHL erweitert (Maloney, et al., 1994). Der Erfolg von Rituximab und anderen monoklonalen Antikörpern hat gezeigt, dass maligne B-Zell-Erkrankungen als Ziel für eine Immuntherapie besonders geeignet sein können. Es gibt jedoch eine Reihe potenzieller Vorteile von T-Zellen, die so konstruiert sind, dass sie eine CIR exprimieren, gegenüber Therapien mit monoklonalen Antikörpern. Erstens kann die Möglichkeit der Persistenz und Expansion von T-Zellen in vivo eine stabile Expression der CIR über einen längeren Zeitraum ermöglichen (Walker, et al., 2000). Zweitens kann das Homing zum Tumorort bedeuten, dass T-Zellen nicht auf Diffusion angewiesen sein müssen, um eine Lokalisierung zu erreichen (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al. 2000), und drittens können T-Zellen nach der Tumorerkennung Zytokine produzieren, die andere Effektorzellen rekrutieren und aktivieren können. Eine Alternative zu CIR-konstruierten T-Zellen ist die Erzeugung von Peptid-spezifischen T-Zellen. Lymphommodelle deuten darauf hin, dass diese wirksam sein können (Armstrong, et al. 2002, Armstrong, et al. 2004), aber die Produktion einer klinisch anwendbaren Anzahl von T-Zellen ist technisch anspruchsvoll, und es gibt einen Mangel an generischen Peptid-Zielantigenen bei Lymphomen.

Ein potenzielles Problem bei der Verwendung von CIR-technologischen T-Zellen im Allgemeinen besteht darin, dass Tumor-assoziierte Antigene häufig in geringen Mengen auf normalen Geweben exprimiert werden, wodurch das Potenzial für Autoimmunität bereitgestellt wird. Das Targeting von bösartigen B-Zell-Erkrankungen mit CD19-spezifischen T-Zellen ist attraktiv, da CD19 zwar auf B-Zellen und den meisten bösartigen B-Zell-Erkrankungen exprimiert wird, aber auf keinem anderen Zelltyp exprimiert wird. Aus der klinischen Anwendung von Anti-CD20-Antikörpern geht hervor, dass eine verlängerte Depletion von B-Zellen (> 6 Monate) sicher ist (Plosker und Figgitt 2003) und dass selbst bei Patienten mit erblich bedingtem B-Zell-Mangel eine Immunglobulin-Infusion bei den meisten Patienten die normale Gesundheit wiederherstellt (Ochs und Schmidt 1996).

Die Forscher haben daher eine klinische Studie unter Verwendung von T-Zellen vorgeschlagen, die ein CD19 exprimieren, das auf CIR durch retrovirale Transduktion des CIR in aktivierte T-Zellen abzielt, um maligne B-Zell-Erkrankungen anzugreifen.