CD19 阳性恶性肿瘤中 CD19 特异性 T 细胞的 I 期研究 (CD19)

CD19 是一种免疫球蛋白样 95kDa 糖蛋白，在所有 B 淋巴细胞上表达，直至分化为末端效应细胞（Tedder 和 Isaacs 1989）。 它在调节细胞信号阈值以及作为 B 细胞受体信号的共刺激分子方面发挥着重要作用 (Tedder, et al 1997)。 CD19 存在于大多数 B-CLL、B-ALL 以及低级别和高级非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 中。 它在肿瘤转化过程中很少丢失，并且不在造血干细胞上表达。 B 细胞恶性肿瘤通常对化学疗法高度敏感，大量高级别肿瘤患者有可能治愈。 然而，对于低级别肿瘤患者和常规治疗后复发的高级别肿瘤患者，需要改进治疗方法。

近年来，将 Rituximab（一种 CD20 单克隆抗体）引入临床实践增加了治疗 NHL 的选择（Maloney 等人，1994 年）。 利妥昔单抗和其他单克隆抗体的成功证明，B 细胞恶性肿瘤可能特别适合作为免疫治疗的靶标。 然而，与单克隆抗体疗法相比，经过改造以表达 CIR 的 T 细胞具有许多潜在优势。 首先，体内 T 细胞持续存在和扩增的可能性可以使 CIR 在较长时间内稳定表达（Walker 等人，2000 年）。 其次，归巢到肿瘤部位可能意味着 T 细胞不需要依赖扩散来实现定位（Balkwill 2004，Mitsuyasu 等人 2000），第三，在肿瘤识别后，T 细胞可以产生细胞因子，这些细胞因子可以募集和激活其他效应细胞。 CIR 工程化 T 细胞的替代方法是生成肽特异性 T 细胞。 淋巴瘤模型表明这些可能是有效的（Armstrong 等人 2002 年，Armstrong 等人 2004 年），但要产生临床适用数量的 T 细胞在技术上要求很高，并且淋巴瘤中缺乏通用肽靶抗原。

通常使用 CIR 工程 T 细胞的一个潜在问题是肿瘤相关抗原在正常组织中经常以低水平表达，因此提供了自身免疫的可能性。 用 CD19 特异性 T 细胞靶向 B 细胞恶性肿瘤是有吸引力的，因为虽然 CD19 在 B 细胞和大多数 B 细胞恶性肿瘤上表达，但它不在任何其他细胞类型上表达。 从抗 CD20 抗体的临床使用中可以清楚地看出，长时间消耗 B 细胞（> 6 个月）是安全的（Plosker 和 Figgitt 2003），即使在遗传性 B 细胞缺乏症患者中，免疫球蛋白输注也能使大多数患者恢复正常健康（Ochs和史密斯 1996 年）。

因此，研究人员提出了一项临床试验，使用表达 CD19 的 T 细胞靶向 CIR，通过逆转录病毒将 CIR 转导到活化的 T 细胞中，以靶向 B 细胞恶性肿瘤。