Een fase I-studie van CD19-specifieke T-cellen in CD19-positieve maligniteit (CD19)

CD19 is een immunoglobuline-achtig glycoproteïne van 95 kDa dat tot expressie wordt gebracht op alle B-lymfocyten tot differentiatie in terminale effectorcellen (Tedder en Isaacs 1989). Het speelt een belangrijke rol bij het reguleren van celsignaleringsdrempels en ook als co-stimulerend molecuul voor B-celreceptorsignalering (Tedder, et al 1997). CD19 is aanwezig op de meeste B-CLL-, B-ALL- en zowel laag- als hooggradige non-Hodgkin-lymfomen (NHL). Het gaat zelden verloren tijdens het proces van neoplastische transformatie en wordt niet tot expressie gebracht op hematopoëtische stamcellen. B-cel-maligniteiten reageren vaak zeer goed op chemotherapie, met genezing mogelijk bij een aanzienlijk aantal mensen met hoogwaardige tumoren. Er zijn echter verbeterde behandelingen nodig voor mensen met laaggradige tumoren en mensen met hooggradige tumoren die terugvallen na conventionele therapie.

In de afgelopen jaren heeft de introductie van Rituximab, een CD20 monoklonaal antilichaam, in de klinische praktijk de beschikbare opties voor de behandeling van NHL vergroot (Maloney, et al 1994). Het succes van Rituximab en andere monoklonale antilichamen heeft aangetoond dat B-celmaligniteiten bijzonder geschikt kunnen zijn als doelwit voor immunotherapie. Er zijn echter een aantal potentiële voordelen van T-cellen die zijn ontworpen om een ​​CIR tot expressie te brengen ten opzichte van therapieën met monoklonale antilichamen. Ten eerste kan de mogelijkheid van in vivo T-celpersistentie en -expansie stabiele expressie van de CIR gedurende een langere periode mogelijk maken (Walker, et al 2000). Ten tweede kan homing naar de tumorplaats betekenen dat T-cellen niet afhankelijk hoeven te zijn van diffusie om lokalisatie te bereiken (Balkwill 2004, Mitsuyasu et al. 2000) en ten derde kunnen T-cellen na tumorherkenning cytokinen produceren die andere effectorcellen kunnen rekruteren en activeren. Een alternatief voor CIR-gemanipuleerde T-cellen is het genereren van peptide-specifieke T-cellen. Lymfoommodellen suggereren dat deze effectief kunnen zijn (Armstrong, et al. 2002, Armstrong, et al. 2004), maar het produceren van klinisch toepasbare aantallen T-cellen is technisch veeleisend en er is een gebrek aan generieke peptide-doelwitantigenen in lymfoom.

Een potentieel probleem bij het gebruik van CIR-gemanipuleerde T-cellen in het algemeen is dat tumor-geassocieerde antigenen vaak in lage niveaus tot expressie worden gebracht op normale weefsels, waardoor auto-immuniteit mogelijk wordt. Het aanpakken van B-cel maligniteiten met CD19-specifieke T-cellen is aantrekkelijk omdat terwijl CD19 tot expressie wordt gebracht op B-cellen en de meeste B-cel maligniteiten, het niet tot expressie wordt gebracht op enig ander celtype. Uit klinisch gebruik van anti-CD20-antilichamen blijkt duidelijk dat langdurige depletie van B-cellen (>6 maanden) veilig is (Plosker en Figgitt 2003) en dat zelfs bij patiënten met erfelijke B-celdeficiëntie immunoglobuline-infusie bij de meeste patiënten de normale gezondheid herstelt (Ochs en Smith 1996).

De onderzoekers hebben daarom een ​​klinisch onderzoek voorgesteld waarbij T-cellen worden gebruikt die een CD19-targeting CIR tot expressie brengen door retrovirale transductie van de CIR in geactiveerde T-cellen om B-cel-maligniteiten aan te pakken.