Et fase I-studie af CD19-specifikke T-celler i CD19-positiv malignitet (CD19)

CD19 er et immunoglobulinlignende 95 kDa glycoprotein, der udtrykkes på alle B-lymfocytter indtil differentiering til terminale effektorceller (Tedder og Isaacs 1989). Det spiller en vigtig rolle i regulering af cellesignaleringstærskler og også som et costimulerende molekyle for B-cellereceptorsignalering (Tedder, et al. 1997). CD19 er til stede på størstedelen af ​​B-CLL, B-ALL og både lav- og højgradige non-Hodgkin-lymfomer (NHL). Det går sjældent tabt under processen med neoplastisk transformation og udtrykkes ikke på hæmatopoetiske stamceller. B-celle-maligniteter reagerer ofte meget på kemoterapi, og helbredelse er mulig hos et betydeligt antal af dem med højgradige tumorer. Forbedrede behandlinger er imidlertid nødvendige for dem med lavgradige tumorer og dem med højgradige tumorer, som får tilbagefald efter konventionel terapi.

I de senere år har introduktionen af ​​Rituximab, et CD20 monoklonalt antistof, i klinisk praksis øget mulighederne for behandling af NHL (Maloney, et al. 1994). Succesen med Rituximab og andre monoklonale antistoffer har vist, at B-celle maligniteter kan være særligt velegnede som mål for immunterapi. Der er dog en række potentielle fordele ved T-celler, der er konstrueret til at udtrykke en CIR i forhold til monoklonale antistofterapier. For det første kan muligheden for in vivo T-cellepersistens og ekspansion muliggøre stabil ekspression af CIR over en længere periode (Walker, et al 2000). For det andet kan homing til tumorstedet betyde, at T-celler ikke behøver at stole på diffusion for at opnå lokalisering (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al. 2000), og for det tredje kan T-celler efter tumorgenkendelse producere cytokiner, der kan rekruttere og aktivere andre effektorceller. Et alternativ til CIR-konstruerede T-celler er dannelsen af ​​peptidspecifikke T-celler. Lymfommodeller tyder på, at disse kan være effektive (Armstrong, et al. 2002, Armstrong, et al. 2004), men at producere et klinisk anvendeligt antal T-celler er teknisk krævende, og der er mangel på generiske peptidmålantigener i lymfom.

Et potentielt problem ved anvendelsen af ​​CIR-konstruerede T-celler generelt er, at tumorassocierede antigener ofte udtrykkes i lave niveauer på normalt væv, hvilket giver mulighed for autoimmunitet. Målretning af B-celle-maligniteter med CD19-specifikke T-celler er attraktivt, fordi mens CD19 udtrykkes på B-celler og størstedelen af ​​B-celle-maligniteter, udtrykkes det ikke på nogen anden celletype. Det er tydeligt fra klinisk brug af anti-CD20-antistoffer, at langvarig udtømning af B-celler (>6 måneder) er sikkert (Plosker og Figgitt 2003), og at selv hos patienter med arvelig B-cellemangel genopretter immunglobulininfusion normal sundhed hos de fleste patienter (Ochs) og Smith 1996).

Efterforskerne har derfor foreslået et klinisk forsøg med T-celler, der udtrykker en CD19-målrettet CIR ved retroviral transduktion af CIR til aktiverede T-celler for at målrette B-celle maligniteter.