En fase I-studie av CD19-spesifikke T-celler i CD19-positiv malignitet (CD19)

CD19 er et immunoglobulinlignende 95 kDa glykoprotein som uttrykkes på alle B-lymfocytter inntil differensiering til terminale effektorceller (Tedder og Isaacs 1989). Det spiller en viktig rolle i å regulere cellesignaleringsterskler og også som et costimulerende molekyl for B-cellereseptorsignalering (Tedder, et al 1997). CD19 er tilstede på flertallet av B-CLL, B-ALL og både lav- og høygradige non-Hodgkin-lymfomer (NHL). Det går sjelden tapt under prosessen med neoplastisk transformasjon og kommer ikke til uttrykk på hematopoetiske stamceller. B-celle-maligniteter er ofte svært responsive på kjemoterapi, med kurer mulig hos et betydelig antall av de med høygradige svulster. Imidlertid er det nødvendig med forbedrede behandlinger for de med lavgradige svulster og de med høygradige svulster som får tilbakefall etter konvensjonell terapi.

De siste årene har introduksjonen av Rituximab, et CD20 monoklonalt antistoff, i klinisk praksis økt tilgjengelige alternativer for behandling av NHL (Maloney, et al 1994). Suksessen til Rituximab og andre monoklonale antistoffer har vist at B-celle-maligniteter kan være spesielt egnet som mål for immunterapi. Imidlertid er det en rekke potensielle fordeler med T-celler konstruert for å uttrykke en CIR fremfor monoklonale antistoffterapier. For det første kan muligheten for in vivo T-celle-persistens og utvidelse muliggjøre stabil ekspresjon av CIR over en lengre periode (Walker, et al 2000). For det andre kan homing til tumorstedet bety at T-celler ikke trenger å stole på diffusjon for å oppnå lokalisering (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al 2000) og for det tredje kan etter tumorgjenkjenning T-celler produsere cytokiner som kan rekruttere og aktivere andre effektorceller. Et alternativ til CIR-konstruerte T-celler er generering av peptidspesifikke T-celler. Lymfommodeller antyder at disse kan være effektive (Armstrong, et al 2002, Armstrong, et al 2004), men å produsere klinisk anvendelige antall T-celler er teknisk krevende og det er mangel på generiske peptidmålantigener i lymfom.

Et potensielt problem ved bruk av CIR-konstruerte T-celler generelt er at tumorassosierte antigener ofte uttrykkes ved lave nivåer på normalt vev, og gir dermed potensialet for autoimmunitet. Målretting av B-celle-maligniteter med CD19-spesifikke T-celler er attraktivt fordi mens CD19 uttrykkes på B-celler og flertallet av B-celle-maligniteter, er det ikke uttrykt på noen annen celletype. Det er klart fra klinisk bruk av anti-CD20-antistoffer at langvarig uttømming av B-celler (>6 måneder) er trygt (Plosker og Figgitt 2003) og at selv hos pasienter med arvelig B-cellemangel gjenoppretter immunglobulininfusjon normal helse hos de fleste pasienter (Ochs). og Smith 1996).

Etterforskerne har derfor foreslått en klinisk studie med T-celler som uttrykker en CD19-målrettet CIR ved retroviral transduksjon av CIR til aktiverte T-celler for å målrette B-celle-maligniteter.