Vaiheen I tutkimus CD19-spesifisistä T-soluista CD19-positiivisessa maligniteetissa (CD19)

CD19 on immunoglobuliinin kaltainen 95 kDa:n glykoproteiini, joka ilmentyy kaikissa B-lymfosyyteissä, kunnes se erilaistuu terminaalisiksi efektorisoluiksi (Tedder ja Isaacs 1989). Sillä on tärkeä rooli solujen signalointikynnysten säätelyssä ja myös kostimulatorisena molekyylinä B-solureseptorisignalointiin (Tedder, et ai. 1997). CD19 esiintyy suurimmassa osassa B-CLL-, B-ALL- ja sekä matala- että korkea-asteista non-Hodgkin-lymfoomaa (NHL). Se katoaa harvoin neoplastisen transformaatioprosessin aikana, eikä sitä ekspressoidu hematopoeettisissa kantasoluissa. B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet reagoivat usein hyvin kemoterapiaan, ja parantuminen on mahdollista merkittävällä osalla potilaista, joilla on korkealaatuisia kasvaimia. Parannettuja hoitoja tarvitaan kuitenkin niille, joilla on matala-asteiset kasvaimet ja korkea-asteiset kasvaimet, jotka uusiutuvat tavanomaisen hoidon jälkeen.

Viime vuosina rituksimabin, CD20-monoklonaalisen vasta-aineen, käyttöönotto kliinisessä käytännössä on lisännyt NHL:n hoitoon käytettävissä olevia vaihtoehtoja (Maloney et al 1994). Rituksimabin ja muiden monoklonaalisten vasta-aineiden menestys on osoittanut, että B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet voivat olla erityisen sopivia immunoterapian kohteena. On kuitenkin olemassa useita mahdollisia etuja T-soluilla, jotka on muokattu ilmentämään CIR:ää monoklonaalisiin vasta-ainehoitoihin verrattuna. Ensinnäkin in vivo T-solujen pysyvyyden ja lisääntymisen mahdollisuus voi mahdollistaa CIR:n vakaan ilmentymisen pidennetyn ajanjakson ajan (Walker, et al 2000). Toiseksi kasvainkohtaan suuntautuminen voi tarkoittaa, että T-solujen ei tarvitse luottaa diffuusioon lokalisoinnin saavuttamiseksi (Balkwill 2004, Mitsuyasu et al 2000), ja kolmanneksi kasvaimen tunnistamisen jälkeen T-solut voivat tuottaa sytokiinejä, jotka voivat värvätä ja aktivoida muita efektorisoluja. Vaihtoehto CIR-muokatuille T-soluille on peptidispesifisten T-solujen tuottaminen. Lymfoomamallit viittaavat siihen, että nämä voivat olla tehokkaita (Armstrong, et al 2002, Armstrong, et al 2004), mutta kliinisesti käyttökelpoisen määrän T-soluja tuottaminen on teknisesti vaativaa ja geneeristen peptidikohdeantigeenien puute lymfoomassa.

Yksi mahdollinen ongelma CIR-muokattujen T-solujen käytössä yleensä on, että kasvaimeen liittyviä antigeenejä ilmentyy usein alhaisina tasoina normaaleissa kudoksissa, mikä tarjoaa mahdollisuuden autoimmuniteettiin. B-solupahanlaatuisten kasvainten kohdistaminen CD19-spesifisillä T-soluilla on houkuttelevaa, koska vaikka CD19 ekspressoituu B-soluissa ja suurin osa B-solupahanlaatuisuuksista, se ei ilmenty missään muussa solutyypissä. Anti-CD20-vasta-aineiden kliinisen käytön perusteella on selvää, että pitkäaikainen B-solujen väheneminen (> 6 kuukautta) on turvallista (Plosker ja Figgitt 2003) ja että jopa potilailla, joilla on perinnöllinen B-solupuute, immunoglobuliini-infuusio palauttaa normaalin terveyden useimmille potilaille (Ochs ja Smith 1996).

Tutkijat ovat siksi ehdottaneet kliinistä koetta, jossa käytetään T-soluja, jotka ekspressoivat CD19:ää kohdentavaa CIR:ää CIR:n retrovirustransduktiolla aktivoituihin T-soluihin B-solun pahanlaatuisten kasvainten kohdistamiseksi.