Um Estudo de Fase I de Células T Específicas de CD19 em Malignidade CD19 Positiva (CD19)

O CD19 é uma glicoproteína de 95kDa semelhante à imunoglobulina que é expressa em todos os linfócitos B até a diferenciação em células efetoras terminais (Tedder e Isaacs 1989). Ela desempenha um papel importante na regulação dos limiares de sinalização celular e também como uma molécula co-estimuladora para a sinalização do receptor de células B (Tedder, et al. 1997). O CD19 está presente na maioria das B-CLL, B-ALL e nos linfomas não Hodgkin (NHL) de baixo e alto grau. Raramente é perdido durante o processo de transformação neoplásica e não é expresso em células-tronco hematopoiéticas. As malignidades de células B são frequentemente altamente responsivas à quimioterapia, com curas possíveis em um número significativo de pacientes com tumores de alto grau. No entanto, tratamentos aprimorados são necessários para aqueles com tumores de baixo grau e aqueles com tumores de alto grau que recidivam após a terapia convencional.

Nos últimos anos, a introdução do Rituximab, um anticorpo monoclonal CD20, na prática clínica aumentou as opções disponíveis para o tratamento do LNH (Maloney, et al. 1994). O sucesso do rituximabe e de outros anticorpos monoclonais demonstrou que as malignidades de células B podem ser particularmente adequadas como alvo para imunoterapia. No entanto, existem várias vantagens potenciais de células T projetadas para expressar um CIR sobre terapias de anticorpos monoclonais. Em primeiro lugar, a possibilidade de persistência e expansão de células T in vivo pode permitir a expressão estável do CIR durante um período de tempo prolongado (Walker, et al 2000). Em segundo lugar, o retorno ao local do tumor pode significar que as células T não precisam depender da difusão para obter a localização (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al 2000) e, em terceiro lugar, após o reconhecimento do tumor, as células T podem produzir citocinas que podem recrutar e ativar outras células efetoras. Uma alternativa às células T manipuladas por CIR é a geração de células T específicas para peptídeos. Modelos de linfoma sugerem que estes podem ser eficazes (Armstrong, et al 2002, Armstrong, et al 2004), mas produzir números clinicamente aplicáveis ​​de células T é tecnicamente exigente e há uma falta de antígenos-alvo peptídicos genéricos no linfoma.

Um problema potencial no uso de células T manipuladas por CIR em geral é que os antígenos associados a tumores são frequentemente expressos em níveis baixos em tecidos normais, proporcionando assim o potencial para autoimunidade. O direcionamento de malignidades de células B com células T específicas de CD19 é atraente porque, embora CD19 seja expresso em células B e na maioria das malignidades de células B, ele não é expresso em nenhum outro tipo de célula. Está claro pelo uso clínico de anticorpos anti-CD20 que a depleção prolongada de células B (> 6 meses) é segura (Plosker e Figgitt 2003) e que mesmo em pacientes com deficiência hereditária de células B a infusão de imunoglobulina restaura a saúde normal na maioria dos pacientes (Ochs e Smith 1996).

Os investigadores propuseram, portanto, um ensaio clínico usando células T que expressam um CD19 direcionado ao CIR por transdução retroviral do CIR em células T ativadas para direcionar malignidades de células B.