Une étude de phase I sur les lymphocytes T spécifiques CD19 dans une tumeur maligne CD19 positive (CD19)

CD19 est une glycoprotéine de 95 kDa de type immunoglobuline qui est exprimée sur tous les lymphocytes B jusqu'à leur différenciation en cellules effectrices terminales (Tedder et Isaacs 1989). Il joue un rôle important dans la régulation des seuils de signalisation cellulaire et également en tant que molécule costimulatrice pour la signalisation des récepteurs des cellules B (Tedder et al 1997). Le CD19 est présent dans la majorité des lymphomes B-CLL, B-ALL et des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de bas et de haut grade. Il est rarement perdu au cours du processus de transformation néoplasique et n'est pas exprimé sur les cellules souches hématopoïétiques. Les tumeurs malignes à cellules B sont souvent très sensibles à la chimiothérapie, avec des guérisons possibles chez un nombre important de personnes atteintes de tumeurs de haut grade. Cependant, des traitements améliorés sont nécessaires pour ceux qui ont des tumeurs de bas grade et ceux qui ont des tumeurs de haut grade qui rechutent après un traitement conventionnel.

Ces dernières années, l'introduction du Rituximab, un anticorps monoclonal CD20, dans la pratique clinique a augmenté les options disponibles pour le traitement du LNH (Maloney, et al 1994). Le succès du Rituximab et d'autres anticorps monoclonaux a démontré que les tumeurs malignes à cellules B peuvent être particulièrement appropriées comme cible pour l'immunothérapie. Cependant, il existe un certain nombre d'avantages potentiels des cellules T conçues pour exprimer un CIR par rapport aux thérapies par anticorps monoclonaux. Premièrement, la possibilité de persistance et d'expansion des cellules T in vivo peut permettre une expression stable du CIR sur une période de temps prolongée (Walker et al 2000). Deuxièmement, le retour au site de la tumeur peut signifier que les cellules T n'ont pas besoin de s'appuyer sur la diffusion pour parvenir à la localisation (Balkwill 2004, Mitsuyasu et al 2000) et troisièmement, après la reconnaissance de la tumeur, les cellules T peuvent produire des cytokines qui peuvent recruter et activer d'autres cellules effectrices. Une alternative aux lymphocytes T modifiés par CIR est la génération de lymphocytes T spécifiques aux peptides. Les modèles de lymphome suggèrent que ceux-ci peuvent être efficaces (Armstrong, et al 2002, Armstrong, et al 2004), mais produire un nombre cliniquement applicable de lymphocytes T est techniquement exigeant et il y a un manque d'antigènes cibles peptidiques génériques dans le lymphome.

Un problème potentiel dans l'utilisation des lymphocytes T modifiés par CIR en général est que les antigènes associés aux tumeurs sont fréquemment exprimés à de faibles niveaux sur les tissus normaux, offrant ainsi le potentiel d'auto-immunité. Le ciblage des tumeurs malignes à cellules B avec des cellules T spécifiques de CD19 est attrayant car, bien que CD19 soit exprimé sur les cellules B et la majorité des tumeurs malignes à cellules B, il n'est exprimé sur aucun autre type de cellule. Il ressort clairement de l'utilisation clinique des anticorps anti-CD20 qu'une déplétion prolongée des lymphocytes B (> 6 mois) est sans danger (Plosker et Figgitt 2003) et que même chez les patients présentant un déficit héréditaire en lymphocytes B, la perfusion d'immunoglobuline rétablit la santé normale chez la plupart des patients (Ochs et Smith 1996).

Les Investigateurs ont donc proposé un essai clinique utilisant des lymphocytes T exprimant un CD19 ciblant le CIR par transduction rétrovirale du CIR en lymphocytes T activés afin de cibler les tumeurs malignes des lymphocytes B.