Badanie fazy I komórek T specyficznych dla CD19 w CD19-dodatnim złośliwym nowotworu (CD19)

CD19 jest podobną do immunoglobuliny glikoproteiną o masie cząsteczkowej 95 kDa, która ulega ekspresji na wszystkich limfocytach B aż do różnicowania się w końcowe komórki efektorowe (Tedder i Isaacs 1989). Odgrywa ważną rolę w regulowaniu progów sygnalizacji komórkowej, a także jako cząsteczka kostymulująca sygnalizację receptora komórek B (Tedder i wsp. 1997). CD19 jest obecny w większości chłoniaków nieziarniczych (NHL) typu B-CLL, B-ALL oraz chłoniaków nieziarniczych o niskim i wysokim stopniu złośliwości. Rzadko jest tracony w procesie transformacji nowotworowej i nie ulega ekspresji na hematopoetycznych komórkach macierzystych. Nowotwory z komórek B często bardzo dobrze reagują na chemioterapię, a wyleczenie jest możliwe u znacznej liczby osób z guzami o wysokim stopniu złośliwości. Jednak potrzebne są ulepszone metody leczenia dla osób z guzami o niskim stopniu złośliwości i tych z guzami o wysokim stopniu złośliwości, u których doszło do nawrotu po konwencjonalnej terapii.

W ostatnich latach wprowadzenie rytuksymabu, przeciwciała monoklonalnego CD20, do praktyki klinicznej zwiększyło dostępne opcje leczenia NHL (Maloney i wsp. 1994). Sukces rytuksymabu i innych przeciwciał monoklonalnych wykazał, że nowotwory z komórek B mogą być szczególnie odpowiednie jako cel immunoterapii. Istnieje jednak wiele potencjalnych zalet komórek T zmodyfikowanych do ekspresji CIR w porównaniu z terapiami przeciwciałami monoklonalnymi. Po pierwsze, możliwość utrzymywania się i ekspansji limfocytów T in vivo może umożliwić stabilną ekspresję CIR przez dłuższy okres czasu (Walker i wsp. 2000). Po drugie, zasiedlenie miejsca guza może oznaczać, że komórki T nie muszą polegać na dyfuzji, aby osiągnąć lokalizację (Balkwill 2004, Mitsuyasu i in. 2000), a po trzecie po rozpoznaniu guza komórki T mogą wytwarzać cytokiny, które mogą rekrutować i aktywować inne komórki efektorowe. Alternatywą dla komórek T poddanych inżynierii CIR jest wytwarzanie komórek T specyficznych dla peptydów. Modele chłoniaków sugerują, że mogą one być skuteczne (Armstrong i in. 2002, Armstrong i in. 2004), ale wytworzenie klinicznie odpowiedniej liczby komórek T jest technicznie trudne i brakuje ogólnych docelowych antygenów peptydowych w chłoniaku.

Jednym z potencjalnych problemów w stosowaniu komórek T poddanych inżynierii CIR w ogólności jest to, że antygeny związane z nowotworem są często wyrażane na niskich poziomach w normalnych tkankach, zapewniając w ten sposób potencjał autoimmunizacji. Celowanie w nowotwory z limfocytów B za pomocą limfocytów T specyficznych dla CD19 jest atrakcyjne, ponieważ podczas gdy CD19 ulega ekspresji na limfocytach B i większości nowotworów złośliwych z limfocytów B, nie ulega ekspresji na żadnym innym typie komórek. Z klinicznego stosowania przeciwciał anty-CD20 jasno wynika, że ​​przedłużony spadek liczby limfocytów B (>6 miesięcy) jest bezpieczny (Plosker i Figgitt 2003) i że nawet u pacjentów z dziedzicznym niedoborem limfocytów B infuzja immunoglobulin przywraca normalny stan zdrowia u większości pacjentów (Ochs i Smith 1996).

Badacze zaproponowali zatem badanie kliniczne z użyciem limfocytów T wykazujących ekspresję CIR ukierunkowanego na CD19 przez retrowirusową transdukcję CIR do aktywowanych limfocytów T w celu ukierunkowania na nowotwory złośliwe komórek B.