En fas I-studie av CD19-specifika T-celler i CD19-positiv malignitet (CD19)

CD19 är ett immunglobulinliknande 95 kDa glykoprotein som uttrycks på alla B-lymfocyter tills differentiering till terminala effektorceller (Tedder och Isaacs 1989). Den spelar en viktig roll för att reglera cellsignaleringströsklar och även som en samstimulerande molekyl för B-cellsreceptorsignalering (Tedder, et al 1997). CD19 finns på majoriteten av B-KLL, B-ALL och både låg- och höggradiga non-Hodgkin-lymfom (NHL). Det går sällan förlorat under processen med neoplastisk transformation och uttrycks inte på hematopoetiska stamceller. Maligniteter i B-celler är ofta mycket känsliga för kemoterapi, med botemedel möjliga hos ett betydande antal av de med höggradiga tumörer. Förbättrade behandlingar behövs dock för de med låggradiga tumörer och de med höggradiga tumörer som återfaller efter konventionell terapi.

Under de senaste åren har införandet av Rituximab, en CD20 monoklonal antikropp, i klinisk praxis ökat de tillgängliga alternativen för behandling av NHL (Maloney, et al 1994). Framgången med Rituximab och andra monoklonala antikroppar har visat att B-cellsmaligniteter kan vara särskilt lämpliga som mål för immunterapi. Det finns dock ett antal potentiella fördelar med T-celler konstruerade för att uttrycka en CIR jämfört med monoklonala antikroppsterapier. För det första kan möjligheten av in vivo T-cells uthållighet och expansion möjliggöra stabilt uttryck av CIR under en längre tidsperiod (Walker, et al 2000). För det andra kan homing till tumörstället innebära att T-celler inte behöver förlita sig på diffusion för att uppnå lokalisering (Balkwill 2004, Mitsuyasu, et al 2000) och för det tredje kan efter tumörigenkänning T-celler producera cytokiner som kan rekrytera och aktivera andra effektorceller. Ett alternativ till CIR-konstruerade T-celler är genereringen av peptidspecifika T-celler. Lymfommodeller tyder på att dessa kan vara effektiva (Armstrong, et al 2002, Armstrong, et al 2004), men att producera ett kliniskt tillämpbart antal T-celler är tekniskt krävande och det finns en brist på generiska peptidmålantigener i lymfom.

Ett potentiellt problem vid användningen av CIR-konstruerade T-celler i allmänhet är att tumörassocierade antigener ofta uttrycks vid låga nivåer på normala vävnader, vilket ger potentialen för autoimmunitet. Att rikta in B-cellsmaligniteter med CD19-specifika T-celler är attraktivt eftersom medan CD19 uttrycks på B-celler och majoriteten av B-cellsmaligniteter uttrycks det inte på någon annan celltyp. Det är tydligt från klinisk användning av anti-CD20-antikroppar att långvarig utarmning av B-celler (>6 månader) är säker (Plosker och Figgitt 2003) och att även hos patienter med ärftlig B-cellsbrist återställer immunglobulininfusion normal hälsa hos de flesta patienter (Ochs) och Smith 1996).

Utredarna har därför föreslagit en klinisk prövning med T-celler som uttrycker en CD19-målinriktad CIR genom retroviral transduktion av CIR till aktiverade T-celler för att rikta B-cellsmaligniteter.