A CD19-specifikus T-sejtek I. fázisú vizsgálata CD19-pozitív rosszindulatú daganatokban (CD19)

A CD19 egy immunglobulinszerű 95 kDa-os glikoprotein, amely az összes B-limfocitán expresszálódik, amíg terminális effektor sejtekké nem differenciálódik (Tedder és Isaacs 1989). Fontos szerepet játszik a sejtjelátviteli küszöbök szabályozásában, valamint a B-sejt-receptor jelátvitel kostimuláló molekulájaként (Tedder és mtsai 1997). A CD19 jelen van a B-CLL, B-ALL és mind az alacsony, mind a magas fokozatú non-Hodgkin limfómák (NHL) többségében. Ritkán vész el a neoplasztikus átalakulás során, és nem expresszálódik vérképző őssejteken. A B-sejtes rosszindulatú daganatok gyakran nagymértékben reagálnak a kemoterápiára, és a magas fokú daganatos betegek jelentős része gyógyítható. Mindazonáltal javított kezelésre van szükség az alacsony fokú daganatokban szenvedők és a magas fokú daganatok esetén, akik a hagyományos terápia után kiújulnak.

Az elmúlt években a Rituximab, egy CD20 monoklonális antitest klinikai gyakorlatba történő bevezetése megnövelte az NHL kezelésének lehetőségeit (Maloney et al 1994). A Rituximab és más monoklonális antitestek sikere bebizonyította, hogy a B-sejtes rosszindulatú daganatok különösen alkalmasak lehetnek immunterápia célpontjaként. A CIR-t expresszáló T-sejteknek azonban számos lehetséges előnye van a monoklonális antitest-terápiákkal szemben. Először is, az in vivo T-sejtek perzisztenciájának és terjedésének lehetősége lehetővé teheti a CIR stabil expresszióját hosszú ideig (Walker és mtsai, 2000). Másodszor, a tumor helyére való beilleszkedés azt jelentheti, hogy a T-sejteknek nem kell diffúzióra támaszkodniuk a lokalizáció eléréséhez (Balkwill 2004, Mitsuyasu és mtsai, 2000), harmadszor pedig a tumorfelismerést követően a T-sejtek olyan citokineket termelhetnek, amelyek más effektorsejteket toborozhatnak és aktiválhatnak. A CIR manipulált T-sejtek alternatívája a peptidspecifikus T-sejtek létrehozása. A limfóma modellek azt sugallják, hogy ezek hatékonyak lehetnek (Armstrong és mtsai 2002, Armstrong és mtsai 2004), de a klinikailag alkalmazható számú T-sejtek előállítása technikailag igényes, és hiányoznak a generikus peptid célantigének a limfómában.

Az egyik lehetséges probléma a CIR-módosított T-sejtek használatában általában az, hogy a tumorhoz kapcsolódó antigének gyakran alacsony szinten expresszálódnak a normál szövetekben, így biztosítva az autoimmunitás lehetőségét. A B-sejtes rosszindulatú daganatok CD19-specifikus T-sejtekkel történő megcélzása vonzó, mert bár a CD19 expresszálódik B-sejteken és a B-sejtes rosszindulatú daganatok többsége, más sejttípuson nem expresszálódik. Az anti-CD20 antitestek klinikai használatából egyértelműen kiderül, hogy a B-sejtek hosszan tartó kiürülése (>6 hónap) biztonságos (Plosker és Figgitt 2003), és hogy még az örökletes B-sejthiányban szenvedő betegeknél is az immunglobulin-infúzió visszaállítja a legtöbb beteg normális egészségét (Ochs). és Smith 1996).

A kutatók ezért klinikai vizsgálatot javasoltak olyan T-sejtek felhasználásával, amelyek CD19-et célzó CIR-t expresszálnak a CIR retrovirális transzdukciójával aktivált T-sejtekbe, hogy megcélozzák a B-sejtes rosszindulatú daganatokat.