GLP-1 エクセナチドが痩せ型および肥満型の女性の満腹感に及ぼす影響

主な研究目的 提案された研究は、エクセナチドに関連する減量の根底にあるメカニズムに関する2つの重要な問題に対処することを目的としています。 研究者の主な研究目的は、エクセナチドが脳の安静状態の活動を変化させ、恒常性と快楽の脳回路に関与する脳領域間の接続を変化させるかどうかを判断することです。

副次的な研究の目的 副次的な研究の目的は、痩せた被験者と肥満の被験者の間でこれらの変化が異なるかどうか/どのように異なるかを判断することです

重要性 肥満は、人口の半分以上が過体重または肥満である米国および多くの西側諸国における主要な健康問題です。 しかし、肥満の根底にあるメカニズムと新しい薬理学的介入の開発への熱心な研究努力にもかかわらず、胃バイパス手術を含む肥満手術は、重度の肥満の唯一の成功した治療法です（le Roux、2006; le Roux、2007）. 肥満手術の効果の 1 つを模倣する。グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) の分泌の増加は、肥満に対する効果的な戦略である可能性があります (Torekov, 2011)。

関連するシグナル伝達メカニズムが肥満治療の潜在的な標的になる可能性があるため、摂取行動の調節における腸ペプチドの脳への影響は非常に興味深い分野です。 内分泌、傍分泌、および神経分泌 (迷走神経) シグナル伝達経路の両方が、腸から脳への栄養関連情報のシグナル伝達に関与しています (Holst, 2007)。 人間の研究では、レプチンやインスリンなどの長時間作用型ホルモンが視床下部や脳幹などの脳領域に作用し、食物摂取と反応の両方に影響を与えることが実証されています (Ahima, 2010)。 CCK や PYY などのホルモンによって中継されるより短期的な腸信号は、皮質領域だけでなく、皮質下領域 (視床下部、孤立核 (NTS)、橋、視床を含む) にも影響を与えることがヒトで示されています (中側頭回、島、および前帯状皮質（ACC）（Ahima、2010）。 健康なヒト被験者への CCK 注入は、主に恒常性脳領域 (視床下部、脳幹) の活動の増加をもたらすことがわかったのに対し、PYY 注入は、報酬回路の領域 (眼窩前頭皮質、島、前帯状皮質) の活動の増加と関連していました。 私たちの知る限り、ヒトにおけるGLP-1の中心的な効果は研究されていません. （愛島、2010）

仮説

1. エクセナチドは、NTS と視床下部の固有の活動、および NTS と恒常性および快楽脳回路との間の接続を変化させます。
2. これらの変化は、やせた被験者と肥満の被験者の両方で見られます
3. エクセナチドによって誘発される脳回路の関与の変化は、試験食後の満腹感の評価の増加と相関しています

方法

研究デザインは、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー研究です。

18 歳から 40 歳までの 20 人の健康な女性被験者が必要です。被験者は、年齢が一致する肥満女性と痩せた女性の 2 つのグループに分けられます。 10 人の肥満女性の BMI は 30 ～ 35kg/m2 であり、10 人のやせた女性の BMI は 19 ～ 25kg/m2 です。 すべての被験者は、3回の訪問のプロトコル全体に参加するよう求められます。 適格性を判断するためのスクリーニング訪問があり、その後、被験者に10ugのエクセナチド（GLP-1アナログ）の皮下注射（sc）を1回の訪問で、もう1回のMRIで生理食塩水を注射する2回の機能的MRI訪問が行われます。訪問。 女性の参加者の選択は、女性の肥満率が高いことと、女性の健康に対するセンターの長年の関心に基づいています。 月経周期のホルモン変動を制御するために、すべての参加者は月経周期の卵胞期にスキャンされます。この研究では、月経開始後4〜12日目として定義されます。

スクリーニング (訪問 1):

すべての潜在的な被験者は、約1.5時間の最初のスクリーニング訪問を完了するように求められます。 この訪問は、10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126 にあるストレスの神経生物学のための Gail and Gerald Oppenheimer Family Center で行われます。 この訪問の開始時に、被験者はインフォームドコンセントを読んで署名するのに十分な時間を与えられます。 プロトコルは、研究の MD または RN と検討および検討されます。

スクリーニングには、病歴と身体検査が含まれます。 妊娠のための尿検査も行われます。 妊娠検査が陽性の場合、被験者は直ちに参加から除外されます。 出産の可能性のある女性被験者は、経口避妊薬、禁欲、二重バリア法（殺精子剤とコンドーム）、またはIUDを含む、研究中に医学的に承認された避妊法を実践するよう求められます。 病歴の一部として月経周期の履歴が取得され、最終月経の初日が記録されます。 fMRIの訪問は、卵胞期、特に周期の4〜12日目に計画されます。 ブドウ糖のために 5 cc (小さじ 1 杯) の採血を行います。 非空腹時血糖の結果が 200mg/dl を超える場合、被験者はスクリーニング不合格と見なされます。 この値は、糖尿病と診断されていない被験者を除外するために選択されました。

被験者はいくつかの行動アンケートに記入するよう求められます：UCLA腸症状アンケート（BSQ 5.0）、病院不安およびうつ病スケール（HAD）、スピルバーガー状態および特性不安インベントリ（STAI-Y1およびY2）およびMRI安全スクリーニングアンケート;完了するまでに約 20 分かかります。

RN、NP、または MD は、適格性を判断するために、被験者の包含および除外基準を確認します。

不安、うつ病、薬物乱用、恐怖症など、DSM-IVおよびICD-10の主要な軸I精神障害を特定するために、簡単な構造化心理面接（MINI +）が行われます。

被験者が資格があり、参加を希望する場合は、次の研究訪問の指示が提供されます。 前述のように、この訪問は個人の月経周期の卵胞期に予定されます。

訪問 2 MRI スキャン 訪問 1:

この訪問には約2時間かかります。 被験者は、入院前8時間絶食（水を除く）するよう求められます。 有害事象および薬物使用の変化を含む、研究を継続するための適格基準が見直され、記録されます。 最終月経の 1 日目を記録し、尿妊娠検査を行います。 陽性の場合、被験者は試験登録から除外されます。

被験者はCTSI（一般臨床研究エリア）に連れて行かれ、4回の採血のためにIVが配置されます。 ベースラインの空腹時血糖が行われます。 65mg/dl から 126mg/dl の間である必要があります。そうでない場合、訪問はキャンセルされます。 その後、被験者は UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 に護送され、スキャンの準備が整います。 被験者は、前夜の睡眠の質（RSN分析用）と満腹感アンケート（FQ）を評価するために、スキャンする前にPROMISアンケートに記入するよう求められます。空腹と満腹を測定するために使用される視覚的なアナログスケール。

金属の安全のために歩き回った後、彼らはMRIチャンバーに案内されます。 研究テストの概要が与えられ、スキャナーに配置する準備が整います。 彼らは、自律神経系の測定として、およびスキャン中の安全対策（エクセナチド注射後）として、パルスオキシメトリーと呼吸数について監視されます。 これらの測定値は、すべての機能休止状態ネットワーク (RSN) スキャン中に収集されます。

配置に続いて構造スキャンが行われます 構造スキャンの後、被験者は 10 分間の安静状態 (RSN) スキャンを受けます。

そのRSNスキャンの後、被験者はスキャナーから部分的に移動され、上腕、太もも、または腹部に10ugのエクセナチドの皮下注射または生理食塩水（プラセボ）の0.5cc注射を受けます。 無作為化は、薬が保管および調剤される UCLA 研究薬局によって行われます。 被験者と調査員は無作為化を知らされません。

注射の直後に、被験者はスキャナーに戻され、8.5分間の構造スキャナー（MP Rage：研究分析に使用される3次元、T1加重、勾配エコーシーケンス）があります。 MP Rage の直後に、被験者は同じ RSN 指示で 2 回目の 10 分間の RSN スキャン (投薬後 10 分) を受けます。 2 回目の RSN スキャンが完了した後、被験者は 2 回目の完全性アンケート (FQ) に回答します。 これはゴーグルを介して画面に表示され、回答はインターホンを介してスキャナーオペレーターに提供されます。 その後、小さじ 1 杯 (5cc) の採血を行うために、被験者をスキャナから部分的に移動させます。 この血清サンプルは、グルコース、インスリン、およびエクセナチドの薬物動態用です。

その後、被験者はスキャナーに戻され、前回と同じ指示で 3 回目と最後の 10 分間の RSN が行われます。 このスキャンの直後に、被験者は 3 回目の FQ を完了し、小さじ 1 杯 (5cc) の血液を採取して、グルコース、インスリン、およびエクセナチドの薬物動態レベルを測定します。

スキャン後、被験者は CTSI に連れて行かれ、1200 カロリーの完全にバランスの取れた標準的な食事が提供されます。 すべての被験者は、2 種類のランチ (チキンまたはハム) から選択でき、「満腹になるまで食べる」ように指示されます。 食事の後、被験者は 4 回目の FQ を完了し、グルコース、インスリン、エクセナチド PK レベルの最後の 5cc 採血を行います。 1 日のおおよその採血量は 1 ～ 2 オンスです。

すべてのスキャンは、ホルモンの変動と被験者の絶食時の快適さを考慮して、午前 9 時から午後 12 時の間に行われます。

訪問 3 MRI スキャン 訪問 2:

訪問 3 は、被験者が反対の注射を受けることを除いて、訪問 2 と同じです。 患者が来院 2 で 10ug のエクセナチドを受け取るように無作為化された場合、来院 3 で 0.5cc の生理食塩水 (プラセボ) を受け取ります。それ以外の場合、研究手順は同じです。