Effekter av GLP-1 Exenatid på metthet hos magre og overvektige kvinner

PRIMÆR STUDIEMÅL Den foreslåtte studien tar sikte på å adressere to viktige spørsmål angående mekanismene som ligger til grunn for vekttapet assosiert med exenatid. Forskerens primære studiemål er å finne ut om Exenatid endrer hviletilstandsaktiviteten til hjernen, og endrer forbindelsen mellom hjerneregioner involvert i homeostatiske og hedoniske hjernekretsløp.

SEKUNDÆR STUDIEMÅL Det sekundære studiemålet er å finne ut om/hvordan disse endringene skiller seg mellom slanke og overvektige personer

BETYDNING Fedme er et stort helseproblem i USA og mange vestlige land, med mer enn halvparten av befolkningen som er overvektige eller overvektige. Likevel, til tross for intens forskningsinnsats på mekanismene som ligger til grunn for fedme og i utviklingen av nye farmakologiske intervensjoner, er fedmekirurgi, inkludert gastrisk bypass-kirurgi, den eneste vellykkede behandlingen for alvorlig fedme (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Etterligner en av effektene av fedmekirurgi, f.eks. den økte sekresjonen av glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) kan være en effektiv strategi mot fedme (Torekov, 2011).

Påvirkningen av tarmpeptider på hjernen i reguleringen av svelgingsatferd er et område av stor interesse, siden de involverte signalmekanismene kan være potensielle mål for behandling av fedme. Både endokrine, parakrine og nevrokrine (vagale) signalveier er involvert i tarm-til-hjerne-signalering av næringsrelatert informasjon (Holst, 2007). Menneskelige studier har vist at langtidsvirkende hormoner som leptin og insulin virker på hjerneregioner som hypothalamus og hjernestamme, og påvirker både matinntak og respons (Ahima, 2010). Mer kortsiktige tarmsignaler formidlet av hormoner som CCK og PYY har også vist seg hos mennesker å ha en effekt på subkortikale regioner (inkludert hypothalamus, nucleus tractus solitarius (NTS), pons, thalamus) så vel som på kortikale regioner ( middels temporal gyrus, insula og anterior cingulate cortex (ACC) (Ahima, 2010). Mens CCK-infusjon hos friske mennesker ble funnet å resultere i økt aktivitet primært i homeostatiske hjerneregioner (hypothalamus, hjernestamme), var PYY-infusjoner assosiert med økt aktivitet i områder av belønningskretser (orbitalfrontal cortex, insula, anterior cingulate cortex). Så vidt vi vet er de sentrale effektene av GLP-1 hos mennesker ikke studert. (Ahima, 2010)

HYPOTESE

1. Exenatid endrer iboende aktivitet i NTS og hypothalamus, og tilkobling mellom NTS og homeostatiske og hedoniske hjernekretser
2. Disse endringene sees både hos magre og overvektige personer
3. Endringer i inngrepet i hjernekretsløp indusert av Exenatid er korrelert med økt metthetsvurdering etter et testmåltid

METODER

Studiedesignet er en dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie.

Tjue friske kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18-40 år trengs. Forsøkspersonene vil bli delt inn i to alderstilpassede grupper av overvektige og magre kvinner. De ti overvektige hunnene vil ha en BMI mellom 30-35 kg/m2 og de 10 magre hunnene vil ha en BMI mellom 19-25 kg/m2. Alle forsøkspersoner vil bli bedt om å delta i hele protokollen på 3 besøk. Det vil være et screeningbesøk for å fastslå kvalifisering etterfulgt av to funksjonelle MR-besøk hvor forsøkspersonen gis en subkutan injeksjon (sc) på 10 ug Exenatid (en GLP-1-analog) ved det ene besøket og en injeksjon med saltvann ved det andre MR-besøket. besøk. Valget av kvinnelige deltakere er basert på den større utbredelsen av fedme hos kvinner og den langvarige interessen til senterets interesse for kvinners helse. For å kontrollere hormonelle svingninger i menstruasjonssyklusen vil alle deltakerne bli skannet under follikulærfasen av menstruasjonssyklusen, for denne studien definert som den 4.-12. dagen etter at menstruasjonen startet.

Screening (besøk 1):

Alle potensielle forsøkspersoner vil bli bedt om å gjennomføre et første screeningbesøk på omtrent 1,5 timer. Dette besøket vil finne sted ved Gail og Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress på 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126. Ved begynnelsen av dette besøket vil personen få god tid til å lese og signere det informerte samtykket. Protokollen vil bli diskutert og gjennomgått med en studie MD eller RN.

Screeningen vil inkludere en sykehistorie og fysisk undersøkelse. Det vil også bli tatt en urinprøve for graviditet. Hvis graviditetstesten er positiv, vil forsøkspersonen umiddelbart droppes å delta. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder vil bli bedt om å praktisere en medisinsk godkjent prevensjonsmetode i løpet av studien, inkludert p-piller, abstinens, dobbel barrieremetode (spermicid og kondomer) eller spiral. En menstruasjonssyklushistorie vil bli innhentet som en del av sykehistorien, og den første dagen av deres siste menstruasjon vil bli dokumentert. fMRI-besøk vil bli planlagt under follikkelstadiet - spesielt dag 4-12 av syklusen. En 5 cc (1 ts) blodprøve for glukose vil bli samlet inn. Hvis det ikke-fastende blodsukkerresultatet er mer enn 200 mg/dl vil forsøkspersonen betraktes som en skjermfeil. Denne verdien ble valgt for å ekskludere personer med udiagnostisert underliggende diabetes.

Forsøkspersonene vil bli bedt om å fylle ut flere atferdsspørreskjemaer: UCLA-spørreskjemaet for tarmsymptomer (BSQ 5.0), Hospital Anxiety and Depression scale (HAD), Spielberger State and Trait Anxiety Inventory (STAI-Y1 og Y2) og MR-sikkerhetsscreeningen spørreskjema; tar ca. 20 minutter å fullføre.

RN, NP eller MD vil gjennomgå inkluderings- og eksklusjonskriteriene med emnet for å avgjøre kvalifisering.

Et kort strukturert psykologisk intervju (MINI+) vil bli gjort for å identifisere eventuelle større akse I psykiatriske lidelser i DSM-IV og ICD-10, slik som angst, depresjon, rusmisbruk eller fobier.

Hvis forsøkspersonen er kvalifisert og ønsker å delta, vil de få instruksjoner for det påfølgende studiebesøket. Som nevnt vil dette besøket bli planlagt under follikulærfasen av individets menstruasjonssyklus.

Besøk 2 MR-skanning besøk 1:

Dette besøket vil ta ca. 2 timer. Forsøkspersonen vil bli bedt om å faste (unntatt vann) i åtte timer før innleggelse. Kvalifikasjonskriterier for fortsettelse i studien, inkludert uønskede hendelser og enhver endring i medisinbruk vil bli gjennomgått og registrert. 1. dag i siste menstruasjon vil bli notert og en uringraviditetstest vil bli utført. Hvis det er positivt, vil emnet bli fjernet fra studieopptaket.

Forsøkspersonene vil bli eskortert til CTSI (Generelt klinisk forskningsområde) og en IV vil bli plassert for de fire blodprøvene. En baseline fastende blodsukker vil bli gjort. Den må være mellom 65 mg/dl og 126 mg/dl, ellers vil besøket bli kansellert. Emnet vil deretter bli eskortert til UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 og klargjort for skanning. Forsøkspersonene vil bli bedt om å fylle ut et PROMIS-spørreskjema før skanning for å evaluere kvaliteten på søvnen forrige natt (for RSN-analyse) og et Fullness Questionnaire (FQ); en visuell analog skala som brukes til å måle sult og metthet.

Etter å ha vandret for metallsikkerhet vil de bli eskortert inn i MR-kammeret. De vil få en oversikt over studieprøvene og klargjort for plassering i skanneren. De vil bli overvåket for pulsoksymetri og respirasjonsfrekvens som et mål på det autonome nervesystemet og som et sikkerhetstiltak (etter Exenatid-injeksjon) under skanning. Disse tiltakene vil bli samlet inn under alle funksjonelle hviletilstandsnettverk (RSN) skanninger.

Følgende plassering vil strukturelle skanninger bli utført Etter de strukturelle skanningene vil objektet gjennomgå en 10-minutters hviletilstand (RSN) skanning hvor de vil bli bedt om å ligge stille med lukkede øyne, men ikke sovne.

Etter den RSN-skanningen vil forsøkspersonene bli delvis flyttet ut av skanneren for å motta enten en subkutan injeksjon på 10 ug Exenatid eller en 0,5 cc injeksjon av saltvann (placebo) i overarmen, låret eller magen. Randomisering vil bli gjort av UCLA forskningsapotek hvor stoffet lagres og dispenseres. Forsøksperson og etterforsker vil blinde for randomiseringen.

Umiddelbart etter injeksjonen vil motivet bli flyttet tilbake til skanneren og ha en 8,5 minutters strukturell skanner (MP Rage: en tredimensjonal, T1-vektet, gradient-ekkosekvens som brukes til studieanalyse). Umiddelbart etter MP Rage vil forsøkspersonen ha den andre 10-minutters RSN-skanningen (10 minutter etter stoffet) med de samme RSN-instruksjonene. Etter at den andre RSN-skanningen er fullført, vil forsøkspersonene fullføre det andre Fullness Questionnaire (FQ). Dette vil bli presentert på skjermen via briller og svarene vil bli gitt til skanneroperatøren via intercom. Motivet vil deretter bli delvis flyttet ut av skanneren for en 1 ts (5cc) blodprøvetaking. Denne serumprøven vil være for farmakokinetisk glukose, insulin og exenatid.

Motivet vil deretter bli flyttet tilbake til skanneren for den tredje og siste 10-minutters RSN med de samme tidligere instruksjonene. Umiddelbart etter denne skanningen vil forsøkspersonen fullføre den tredje FQ og få 1 teskje (5cc) blod tappet for glukose, insulin og Exenatid farmakokinetiske nivåer.

Etter skanning vil forsøkspersonene bli tatt med til CTSI og gitt et fullstendig balansert standardmåltid på 1200 kalorier. Alle fagene vil ha 2 lunsjmåltider å velge mellom (kylling eller skinke) og vil bli instruert om å "spise til du er mett". Etter måltidet vil forsøkspersonen fullføre den fjerde FQ og en siste 5cc blodprøve for glukose, insulin og Exenatid PK-nivå. Omtrentlig blodprøvetaking for hele dagen vil være 1-2 gram.

All skanning vil bli utført om morgenen, mellom ~9.00-12.00, for å ta hensyn til hormonelle svingninger og for fastekomforten til motivet.

Besøk 3 MR-skanning Besøk 2:

Besøk 3 er identisk med besøk 2, bortsett fra at forsøkspersonen får den motsatte injeksjonen. Hvis forsøkspersonen ble randomisert til å motta 10 ug Exenatid under besøk 2, vil hun motta 0,5 cc saltvann (placebo) under besøk 3. Ellers vil studieprosedyrene være identiske.