Auswirkungen des GLP-1-Exenatids auf das Sättigungsgefühl bei schlanken und fettleibigen Frauen

PRIMÄRES STUDIENZIEL Die vorgeschlagene Studie zielt darauf ab, zwei wichtige Fragen in Bezug auf die Mechanismen zu beantworten, die dem mit Exenatid verbundenen Gewichtsverlust zugrunde liegen. Das primäre Studienziel der Forscher besteht darin, festzustellen, ob Exenatide die Aktivität des Gehirns im Ruhezustand und die Konnektivität zwischen Gehirnregionen verändert, die an homöostatischen und hedonischen Gehirnkreisläufen beteiligt sind.

ZWEITES STUDIENZIEL Das sekundäre Studienziel besteht darin, festzustellen, ob/wie sich diese Veränderungen zwischen schlanken und fettleibigen Probanden unterscheiden

BEDEUTUNG Adipositas ist ein großes Gesundheitsproblem in den USA und vielen westlichen Ländern, da mehr als die Hälfte der Bevölkerung übergewichtig oder fettleibig ist. Doch trotz intensiver Forschungsanstrengungen zu den der Fettleibigkeit zugrunde liegenden Mechanismen und zur Entwicklung neuartiger pharmakologischer Interventionen ist die Adipositaschirurgie, einschließlich der Magenbypass-Operation, die einzige erfolgreiche Behandlung für schwere Fettleibigkeit (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Nachahmung einer der Wirkungen der Adipositaschirurgie, z. die vermehrte Ausschüttung von Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) könnte eine wirksame Strategie gegen Fettleibigkeit sein (Torekov, 2011).

Der Einfluss von Darmpeptiden auf das Gehirn bei der Regulierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens ist ein Bereich von großem Interesse, da die beteiligten Signalmechanismen potenzielle Ziele für die Behandlung von Fettleibigkeit sein könnten. Sowohl endokrine, parakrine als auch neurokrine (vagale) Signalwege sind an der Signalübertragung von nährstoffbezogenen Informationen vom Darm zum Gehirn beteiligt (Holst, 2007). Humanstudien haben gezeigt, dass langwirksame Hormone wie Leptin und Insulin auf Gehirnregionen wie den Hypothalamus und den Hirnstamm einwirken und sowohl die Nahrungsaufnahme als auch die Reaktion beeinflussen (Ahima, 2010). Kurzfristige Darmsignale, die von Hormonen wie CCK und PYY weitergeleitet werden, haben beim Menschen ebenfalls eine Wirkung auf subkortikale Regionen (einschließlich Hypothalamus, Nucleus tractus solitarius (NTS), Pons, Thalamus) sowie auf kortikale Regionen ( mittlerer temporaler Gyrus, Insula und anteriorer cingulärer Kortex (ACC) (Ahima, 2010). Während CCK-Infusionen bei gesunden Menschen zu einer erhöhten Aktivität vor allem in homöostatischen Hirnregionen (Hypothalamus, Hirnstamm) führten, waren PYY-Infusionen mit einer erhöhten Aktivität in Regionen von Belohnungskreisen (orbitalfrontaler Cortex, Insula, anteriorer cingulärer Cortex) verbunden. Nach unserem Wissen wurden die zentralen Wirkungen von GLP-1 beim Menschen nicht untersucht. (Ahima, 2010)

HYPOTHESE

1. Exenatid verändert die intrinsische Aktivität im NTS und im Hypothalamus sowie die Konnektivität zwischen NTS und homöostatischen und hedonischen Schaltkreisen im Gehirn
2. Diese Veränderungen werden sowohl bei schlanken als auch bei fettleibigen Probanden beobachtet
3. Durch Exenatide induzierte Veränderungen in der Aktivierung von Schaltkreisen im Gehirn korrelieren mit erhöhten Sättigungswerten nach einer Testmahlzeit

METHODEN

Das Studiendesign ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie.

Zwanzig gesunde weibliche Probanden im Alter zwischen 18 und 40 Jahren werden benötigt. Die Probanden werden in zwei gleichaltrige Gruppen von fettleibigen und schlanken Frauen eingeteilt. Die zehn fettleibigen Frauen haben einen BMI zwischen 30-35 kg/m2 und die 10 schlanken Frauen haben einen BMI zwischen 19-25 kg/m2. Alle Probanden werden gebeten, am gesamten Protokoll von 3 Besuchen teilzunehmen. Es wird einen Screening-Besuch geben, um die Eignung zu bestimmen, gefolgt von zwei funktionellen MRT-Besuchen, bei denen der Patient bei einem Besuch eine subkutane Injektion (sc) von 10 ug Exenatide (ein GLP-1-Analogon) und bei dem anderen MRT eine Kochsalzinjektion erhält besuchen. Die Auswahl der weiblichen Teilnehmer basiert auf der größeren Prävalenz von Adipositas bei Frauen und dem langjährigen Interesse des Zentrums an der Gesundheit von Frauen. Um die hormonelle Schwankung des Menstruationszyklus zu kontrollieren, werden alle Teilnehmer während der Follikelphase des Menstruationszyklus gescannt, für diese Studie definiert als der 4. bis 12. Tag nach Beginn der Menstruation.

Screening (Besuch 1):

Alle potenziellen Probanden werden gebeten, einen ungefähr 1,5-stündigen ersten Screening-Besuch zu absolvieren. Dieser Besuch findet im Gail and Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress in 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095, Raum 47-126 statt. Zu Beginn dieses Besuchs wird dem Probanden ausreichend Zeit gegeben, die Einverständniserklärung zu lesen und zu unterschreiben. Das Protokoll wird mit einem MD oder RN der Studie besprochen und überprüft.

Das Screening umfasst eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung. Ein Schwangerschafts-Urintest wird ebenfalls durchgeführt. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, wird die Testperson sofort von der Teilnahme ausgeschlossen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter werden gebeten, während der Studie eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode zu praktizieren, einschließlich der oralen Verhütungspille, Abstinenz, Doppelbarrieremethode (Spermizid und Kondome) oder Spirale. Im Rahmen der Anamnese wird eine Zyklusanamnese erhoben und der erste Tag der letzten Regelblutung dokumentiert. fMRI-Besuche werden während des Follikelstadiums geplant – insbesondere Tag 4-12 ihres Zyklus. Es wird eine Blutentnahme von 5 ml (1 Teelöffel) für Glukose entnommen. Wenn das Blutzuckerergebnis ohne Nüchternblut mehr als 200 mg/dl beträgt, wird die Testperson als Screen-Fail angesehen. Dieser Wert wurde gewählt, um Patienten mit nicht diagnostiziertem Diabetes auszuschließen.

Die Probanden werden gebeten, mehrere Verhaltensfragebögen auszufüllen: den UCLA-Fragebogen zu Darmsymptomen (BSQ 5.0), die Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD), das Spielberger State and Trait Anxiety Inventory (STAI-Y1 und Y2) und das MRT-Sicherheitsscreening Fragebogen; dauert etwa 20 Minuten.

Der RN, NP oder MD wird die Einschluss- und Ausschlusskriterien mit dem Probanden überprüfen, um die Förderfähigkeit zu bestimmen.

Ein kurzes strukturiertes psychologisches Interview (MINI+) wird durchgeführt, um alle wichtigen psychiatrischen Störungen der Achse I in DSM-IV und ICD-10 zu identifizieren, wie Angst, Depression, Drogenmissbrauch oder Phobien.

Wenn der Proband teilnahmeberechtigt ist und teilnehmen möchte, erhält er Anweisungen für den folgenden Studienbesuch. Wie bereits erwähnt, wird dieser Besuch während der Follikelphase des Menstruationszyklus der Person geplant.

Besuch 2 MRT-Untersuchung Besuch 1:

Dieser Besuch dauert ungefähr 2 Stunden. Das Subjekt wird gebeten, acht Stunden vor der Aufnahme zu fasten (außer Wasser). Zulassungskriterien für die Fortsetzung der Studie, einschließlich unerwünschter Ereignisse und jeder Änderung der Medikamenteneinnahme, werden überprüft und aufgezeichnet. Der 1. Tag der letzten Monatsblutung wird notiert und ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Im positiven Fall wird der Proband aus dem Studium genommen.

Die Probanden werden zum CTSI (Allgemeiner klinischer Forschungsbereich) begleitet und für die vier Blutentnahmen wird eine Infusion gelegt. Es wird ein Basis-Nüchtern-Blutzucker gemessen. Es muss zwischen 65 mg/dl und 126 mg/dl liegen oder der Besuch wird storniert. Das Subjekt wird dann zum UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 eskortiert und für das Scannen vorbereitet. Die Probanden werden gebeten, vor dem Scannen einen PROMIS-Fragebogen auszufüllen, um die Schlafqualität der vorangegangenen Nächte (für die RSN-Analyse) und einen Fülle-Fragebogen (FQ) zu bewerten; eine visuelle Analogskala zur Messung von Hunger und Sättigung.

Nachdem sie nach Metallsicherheit gesucht haben, werden sie in die MRT-Kammer eskortiert. Sie erhalten eine Zusammenfassung der Studientests und werden für die Platzierung im Scanner vorbereitet. Sie werden während des Scannens auf Pulsoximetrie und Atemfrequenz als Maß für das autonome Nervensystem und als Sicherheitsmaßnahme (nach der Exenatide-Injektion) überwacht. Diese Messwerte werden während aller RSN-Scans (Funktional Resting State Network) erfasst.

Nach der Platzierung werden strukturelle Scans durchgeführt. Nach den strukturellen Scans wird der Proband einem 10-minütigen Ruhezustandsscan (RSN) unterzogen, während dessen er gebeten wird, mit geschlossenen Augen still zu liegen, aber nicht einzuschlafen.

Nach diesem RSN-Scan werden die Probanden teilweise aus dem Scanner bewegt, um entweder eine subkutane Injektion von 10 ug Exenatide oder eine 0,5-ml-Injektion von Kochsalzlösung (Placebo) in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch zu erhalten. Die Randomisierung erfolgt durch die UCLA-Forschungsapotheke, in der das Medikament gelagert und ausgegeben wird. Subjekt und Prüfer werden gegenüber der Randomisierung verblindet.

Unmittelbar nach der Injektion wird das Subjekt zurück in den Scanner bewegt und einem 8,5-minütigen Strukturscanner unterzogen (MP Rage: eine dreidimensionale, T1-gewichtete Gradientenechosequenz, die für die Studienanalyse verwendet wird). Unmittelbar nach dem MP Rage erhält der Proband den zweiten 10-minütigen RSN-Scan (10 Minuten nach der Einnahme) mit denselben RSN-Anweisungen. Nachdem der zweite RSN-Scan abgeschlossen ist, füllen die Probanden den zweiten Fullness Questionnaire (FQ) aus. Diese wird über eine Brille auf dem Bildschirm präsentiert und die Antworten werden dem Scanner-Operator über eine Gegensprechanlage gegeben. Das Subjekt wird dann für eine Blutabnahme von 1 Teelöffel (5 cc) teilweise aus dem Scanner herausbewegt. Diese Serumprobe dient der Pharmakokinetik von Glucose, Insulin und Exenatid.

Das Subjekt wird dann für die dritte und letzte 10-minütige RSN mit den gleichen vorherigen Anweisungen zurück in den Scanner bewegt. Unmittelbar nach diesem Scan wird der Proband den dritten FQ absolvieren und 1 Teelöffel (5 cc) Blut für die pharmakokinetischen Werte von Glukose, Insulin und Exenatid entnehmen lassen.

Nach dem Scannen werden die Probanden zum CTSI gebracht und erhalten eine vollwertige, ausgewogene Standardmahlzeit mit 1200 Kalorien. Alle Probanden haben 2 Mittagessen zur Auswahl (Huhn oder Schinken) und werden angewiesen, "zu essen, bis Sie satt sind". Nach der Mahlzeit wird der Proband den vierten FQ und eine abschließende 5-ml-Blutabnahme für Glukose-, Insulin- und Exenatid-PK-Spiegel durchführen. Die ungefähre Blutentnahme für den ganzen Tag beträgt 1-2 Unzen.

Alle Scans werden morgens zwischen 09:00 und 12:00 Uhr durchgeführt, um hormonelle Schwankungen zu berücksichtigen und den Fastenkomfort des Probanden zu gewährleisten.

Besuch 3 MRT-Untersuchung Besuch 2:

Besuch 3 ist identisch mit Besuch 2, außer dass der Proband die entgegengesetzte Injektion erhält. Wenn die Testperson randomisiert wurde, um während Besuch 2 10 ug Exenatide zu erhalten, erhält sie während Besuch 3 0,5 ml Kochsalzlösung (Placebo). Ansonsten sind die Studienverfahren identisch.