Wpływ eksenatydu GLP-1 na uczucie sytości u szczupłych i otyłych kobiet

PODSTAWOWY CEL BADANIA Proponowane badanie ma na celu odpowiedź na dwa ważne pytania dotyczące mechanizmów leżących u podstaw utraty masy ciała związanej z eksenatydem. Głównym celem badania badaczy jest ustalenie, czy eksenatyd zmienia aktywność mózgu w stanie spoczynku i zmienia łączność między regionami mózgu zaangażowanymi w homeostatyczne i hedoniczne obwody mózgowe.

DODATKOWY CEL BADANIA Drugim celem badania jest ustalenie, czy/w jaki sposób zmiany te różnią się między osobami szczupłymi i otyłymi

ZNACZENIE Otyłość jest poważnym problemem zdrowotnym w Stanach Zjednoczonych i wielu krajach zachodnich, gdzie ponad połowa populacji ma nadwagę lub jest otyła. Jednak pomimo intensywnych wysiłków badawczych nad mechanizmami leżącymi u podstaw otyłości i rozwojem nowych interwencji farmakologicznych, chirurgia bariatryczna, w tym operacja pomostowania żołądka, jest jedynym skutecznym sposobem leczenia ciężkiej otyłości (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Naśladowanie jednego z efektów operacji bariatrycznej, np. zwiększone wydzielanie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) może być skuteczną strategią walki z otyłością (Torekov, 2011).

Wpływ peptydów jelitowych na mózg w regulacji zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu jest obszarem bardzo interesującym, ponieważ zaangażowane mechanizmy sygnalizacyjne mogą być potencjalnymi celami w leczeniu otyłości. Zarówno szlaki sygnalizacyjne wewnątrzwydzielnicze, parakrynne, jak i neurokrynne (błędne) są zaangażowane w przekazywanie informacji związanych z wartościami odżywczymi z jelita do mózgu (Holst, 2007). Badania na ludziach wykazały, że długo działające hormony, takie jak leptyna i insulina, działają na obszary mózgu, takie jak podwzgórze i pień mózgu, wpływając zarówno na przyjmowanie pokarmu, jak i reakcję (Ahima, 2010). U ludzi wykazano, że bardziej krótkotrwałe sygnały jelitowe przekazywane przez hormony, takie jak CCK i PYY, mają wpływ na obszary podkorowe (w tym podwzgórze, jądro pasma samotnego (NTS), most, wzgórze), jak również na obszary korowe ( środkowy zakręt skroniowy, wyspa i przednia kora zakrętu obręczy (ACC) (Ahima, 2010). Podczas gdy stwierdzono, że infuzja CCK u zdrowych ludzi powoduje zwiększoną aktywność głównie w homeostatycznych obszarach mózgu (podwzgórze, pień mózgu), infuzje PYY były związane ze zwiększoną aktywnością w regionach obwodów nagrody (kora oczodołowo-czołowa, wyspa, przednia kora zakrętu obręczy). Według naszej wiedzy, nie badano ośrodkowego wpływu GLP-1 na ludzi. (Ahima, 2010)

HIPOTEZA

1. Eksenatyd zmienia wewnętrzną aktywność w NTS i podwzgórzu oraz łączność między NTS a homeostatycznymi i hedonicznymi obwodami mózgu
2. Zmiany te obserwuje się zarówno u osób szczupłych, jak i otyłych
3. Zmiany w zaangażowaniu obwodów mózgowych wywołane eksenatydem są skorelowane ze zwiększoną oceną sytości po posiłku testowym

METODY

Projekt badania to podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe.

Potrzebnych jest 20 zdrowych kobiet w wieku 18-40 lat. Badane zostaną podzielone na dwie grupy kobiet otyłych i szczupłych, dobranych pod względem wieku. Dziesięć otyłych kobiet będzie miało BMI między 30-35 kg/m2, a 10 szczupłych kobiet będzie miało BMI między 19-25 kg/m2. Wszystkie osoby zostaną poproszone o udział w całym protokole 3 wizyt. Odbędzie się wizyta przesiewowa w celu określenia uprawnień, po której nastąpią dwie wizyty przy funkcjonalnym rezonansie magnetycznym, podczas których pacjent otrzyma podskórne wstrzyknięcie (sc) 10 ug eksenatydu (analogu GLP-1) podczas jednej wizyty i zastrzyk z soli fizjologicznej podczas drugiej wizyty MRI odwiedzać. Wybór uczestniczek jest oparty na częstszym występowaniu otyłości u kobiet oraz wieloletnim zainteresowaniu ośrodka zdrowiem kobiet. W celu kontroli wahań hormonalnych cyklu miesiączkowego wszystkie uczestniczki zostaną przebadane podczas fazy folikularnej cyklu miesiączkowego, w tym badaniu zdefiniowanej jako 4-12 dzień po rozpoczęciu miesiączki.

Badanie przesiewowe (wizyta 1):

Wszyscy potencjalni uczestnicy zostaną poproszeni o odbycie wstępnej wizyty przesiewowej w czasie około 1,5 godziny. Ta wizyta odbędzie się w Gail i Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress przy 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095, pokój 47-126. Na początku tej wizyty pacjent będzie miał wystarczająco dużo czasu na przeczytanie i podpisanie świadomej zgody. Protokół zostanie omówiony i przejrzany z lekarzem prowadzącym badanie lub lekarzem prowadzącym badanie.

Badanie przesiewowe obejmie wywiad lekarski i badanie fizykalne. Wykonane zostanie również badanie moczu w kierunku ciąży. W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego pacjentka zostanie natychmiast usunięta z udziału. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poproszone o stosowanie medycznie zatwierdzonej metody kontroli urodzeń podczas badania, w tym doustnej pigułki antykoncepcyjnej, abstynencji, metody podwójnej bariery (środek plemnikobójczy i prezerwatywy) lub wkładki wewnątrzmacicznej. Historia cyklu miesiączkowego zostanie uzyskana jako część historii medycznej, a pierwszy dzień ostatniej miesiączki zostanie udokumentowany. Wizyty fMRI będą planowane w fazie folikularnej, a konkretnie w dniach 4-12 ich cyklu. Zostanie pobrana 5 cm3 (1 łyżeczka) krwi na obecność glukozy. Jeśli wynik pomiaru stężenia glukozy we krwi nie na czczo jest wyższy niż 200 mg/dl, osoba badana zostanie uznana za nieudaną. Ta wartość została wybrana w celu wykluczenia pacjentów z niezdiagnozowaną cukrzycą podstawową.

Pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kilku kwestionariuszy behawioralnych: kwestionariusz objawów jelitowych UCLA (BSQ 5.0), szpitalna skala lęku i depresji (HAD), inwentarz stanu i cechy lęku Spielbergera (STAI-Y1 i Y2) oraz badanie bezpieczeństwa MRI kwestionariusz; wymaga około 20 minut na ukończenie.

RN, NP lub MD dokona przeglądu kryteriów włączenia i wykluczenia z podmiotem w celu określenia kwalifikowalności.

Zostanie przeprowadzony krótki ustrukturyzowany wywiad psychologiczny (MINI+) w celu zidentyfikowania wszelkich głównych zaburzeń psychicznych Osi I w DSM-IV i ICD-10, takich jak lęk, depresja, nadużywanie substancji lub fobie.

Jeśli pacjent kwalifikuje się i chce wziąć udział, otrzyma instrukcje dotyczące następnej wizyty studyjnej. Jak wspomniano, ta wizyta zostanie zaplanowana podczas fazy folikularnej cyklu miesiączkowego danej osoby.

Wizyta 2 Skanowanie MRI Wizyta 1:

Ta wizyta zajmie około 2 godzin. Tester zostanie poproszony o post (z wyjątkiem wody) przez osiem godzin przed przyjęciem. Kryteria kwalifikujące do kontynuacji badania, w tym zdarzenia niepożądane i wszelkie zmiany w stosowaniu leków, zostaną przejrzane i zapisane. Zostanie odnotowany 1. dzień ostatniej miesiączki i zostanie wykonany test ciążowy z moczu. Jeśli wynik będzie pozytywny, pacjent zostanie usunięty z listy uczestników badania.

Pacjenci będą eskortowani do CTSI (Ogólny obszar badań klinicznych) i zostaną umieszczone kroplówki do czterech pobrań krwi. Zostanie wykonany podstawowy poziom glukozy we krwi na czczo. Musi mieścić się w przedziale od 65mg/dl do 126mg/dl, w przeciwnym razie wizyta zostanie odwołana. Następnie osoba zostanie odeskortowana do UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 i przygotowana do skanowania. Pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza PROMIS przed skanowaniem w celu oceny jakości snu z poprzednich nocy (w celu analizy RSN) oraz kwestionariusza pełności (FQ); wizualna skala analogowa używana do pomiaru głodu i sytości.

Po wędrówce w celu zabezpieczenia się przed metalem zostaną odeskortowani do komory MRI. Otrzymają streszczenie testów badawczych i przygotują się do umieszczenia w skanerze. Będą oni monitorowani pod kątem pulsoksymetrii i częstości oddechów jako miary autonomicznego układu nerwowego i jako środek bezpieczeństwa (po wstrzyknięciu eksenatydu) podczas skanowania. Pomiary te będą zbierane podczas wszystkich skanów sieci w stanie spoczynku funkcjonalnego (RSN).

Po umieszczeniu zostaną wykonane skany strukturalne. Po skanach strukturalnych pacjent zostanie poddany 10-minutowemu skanowi stanu spoczynku (RSN), podczas którego zostanie poproszony o leżenie nieruchomo z zamkniętymi oczami, ale nie zasypianie.

Po skanowaniu RSN osoby zostaną częściowo wyprowadzone ze skanera, aby otrzymać podskórne wstrzyknięcie 10 ug eksenatydu lub wstrzyknięcie 0,5 cm3 soli fizjologicznej (placebo) w ramię, udo lub brzuch. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez aptekę badawczą UCLA, w której lek jest przechowywany i wydawany. Tester i badacz będą ślepi na randomizację.

Bezpośrednio po wstrzyknięciu pacjent zostanie przeniesiony z powrotem do skanera i poddany 8,5-minutowemu skanowaniu strukturalnemu (MP Rage: trójwymiarowa sekwencja echa gradientowego ważona T1 używana do analizy badania). Bezpośrednio po MP Rage, pacjent będzie miał drugie 10-minutowe skanowanie RSN (10 minut po zażyciu narkotyku) z tymi samymi instrukcjami RSN. Po zakończeniu drugiego skanowania RSN badani wypełniają drugi kwestionariusz pełności (FQ). Zostanie to zaprezentowane na ekranie za pomocą gogli, a odpowiedzi zostaną przekazane operatorowi skanera za pośrednictwem interkomu. Pacjent zostanie następnie częściowo wysunięty ze skanera w celu pobrania 1 łyżeczki (5 cm3) krwi. Ta próbka surowicy będzie przeznaczona na farmakokinetykę glukozy, insuliny i eksenatydu.

Osoba zostanie następnie przeniesiona z powrotem do skanera na trzecie i ostatnie 10-minutowe RSN z tymi samymi poprzednimi instrukcjami. Bezpośrednio po tym skanowaniu badany wypełni trzecie FQ i pobierze 1 łyżeczkę (5 cm3) krwi w celu określenia poziomów farmakokinetycznych glukozy, insuliny i eksenatydu.

Po skanowaniu osoby zostaną przewiezione do CTSI i otrzymają w pełni zbilansowany standardowy posiłek o wartości 1200 kalorii. Wszyscy badani będą mieli do wyboru 2 posiłki obiadowe (kurczak lub szynka) i zostaną poinstruowani, aby „jeść do syta”. Po posiłku pacjent wykona czwarte FQ i ostatnie pobranie 5 cm3 krwi na poziom glukozy, insuliny i eksenatydu PK. Przybliżona próbka krwi na cały dzień będzie wynosić 1-2 uncje.

Całe skanowanie zostanie wykonane rano, między ~ 9:00 a 12:00, aby uwzględnić wahania hormonalne i komfort osoby badanej na czczo.

Wizyta 3 Skanowanie MRI Wizyta 2:

Wizyta 3 jest identyczna jak Wizyta 2, z wyjątkiem tego, że pacjent otrzyma zastrzyk przeciwny. Jeśli pacjentka została losowo przydzielona do grupy otrzymującej 10 μg eksenatydu podczas Wizyty 2, otrzyma ona 0,5 cm3 soli fizjologicznej (placebo) podczas Wizyty 3. W przeciwnym razie procedury badania będą identyczne.