A GLP-1 Exenatid hatása a sovány és elhízott nők jóllakottságára

AZ ELSŐDLEGES VIZSGÁLAT CÉLKITŰZÉSE A javasolt vizsgálat célja két fontos kérdés megválaszolása az exenatiddal összefüggő súlycsökkenés mögött meghúzódó mechanizmusokkal kapcsolatban. A kutatók elsődleges vizsgálati célja annak meghatározása, hogy az Exenatid megváltoztatja-e az agy nyugalmi állapotú aktivitását, és megváltoztatja-e a homeosztatikus és hedonikus agyi körökben részt vevő agyi régiók közötti kapcsolatot.

MÁSODLAGOS VIZSGÁLAT CÉLJA A másodlagos vizsgálat célja annak meghatározása, hogy ezek a változások eltérnek-e/miben a sovány és elhízott alanyok között

JELENTŐSÉG Az elhízás komoly egészségügyi probléma az Egyesült Államokban és számos nyugati országban, ahol a lakosság több mint fele túlsúlyos vagy elhízott. Az elhízás hátterében álló mechanizmusokra és új farmakológiai beavatkozások kidolgozására irányuló intenzív kutatási erőfeszítések ellenére azonban a bariátriai sebészet, beleértve a gyomor bypass műtétet, az egyetlen sikeres kezelés a súlyos elhízás kezelésére (le Roux, 2006; le Roux, 2007). A bariátriai műtétek egyik hatását utánozva pl. a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) fokozott szekréciója hatékony stratégia lehet az elhízás ellen (Torekov, 2011).

A bélpeptidek agyra gyakorolt ​​hatása a nyelési viselkedés szabályozásában nagy érdeklődésre tart számot, mivel az érintett jelátviteli mechanizmusok potenciális célpontok lehetnek az elhízás kezelésében. Mind az endokrin, mind a parakrin, mind a neurokrin (vagális) jelátviteli útvonalak részt vesznek a tápanyagokkal kapcsolatos információk bélből az agyba történő jelzésében (Holst, 2007). Humán vizsgálatok kimutatták, hogy a hosszú hatású hormonok, például a leptin és az inzulin olyan agyi régiókra hatnak, mint a hipotalamusz és az agytörzs, és befolyásolják mind a táplálékfelvételt, mind a reakciót (Ahima, 2010). A hormonok, például a CCK és a PYY által közvetített rövid távú béljelekről szintén kimutatták, hogy emberekben hatással vannak a kéreg alatti régiókra (beleértve a hipotalamusz, nucleus tractus solitarius (NTS), híd, thalamus), valamint a kérgi régiókra. középső temporális gyrus, insula és anterior cingulate cortex (ACC) (Ahima, 2010). Míg egészséges embereknél a CCK-infúzió elsősorban a homeosztatikus agyi régiókban (hipotalamusz, agytörzs) fokozott aktivitást eredményezett, addig a PYY-infúziók a jutalomkörök régióiban (orbitalfrontális kéreg, insula, elülső cinguláris kéreg) fokozott aktivitást mutattak. Tudomásunk szerint a GLP-1 központi hatásait emberben nem vizsgálták. (Ahima, 2010)

HIPOTÉZIS

1. Az exenatid megváltoztatja az NTS és a hipotalamusz belső aktivitását, valamint az NTS és a homeosztatikus és hedonikus agyi áramkörök közötti kapcsolatot
2. Ezek a változások mind a sovány, mind az elhízott alanyoknál megfigyelhetők
3. Az agyi körök bekapcsolódásában az Exenatid által kiváltott változások korrelálnak a teszt étkezést követő megnövekedett jóllakottság értékével

MÓD

A vizsgálati terv kettős-vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálat.

Húsz egészséges, 18 és 40 év közötti női alanyra van szükség. Az alanyokat két korosztályos csoportba osztják: elhízott és sovány nők. A tíz elhízott nőstény BMI-je 30-35 kg/m2, a 10 sovány nőstény BMI-je 19-25 kg/m2 között lesz. Minden alanynak részt kell vennie a 3 látogatásból álló teljes protokollban. A jogosultság megállapítására szűrővizsgálatot, majd két funkcionális MRI-vizsgálatot követnek, ahol az alanynak az egyik vizit alkalmával 10 ug exenatid (GLP-1 analóg) szubkután injekciót (sc) adnak be, a másik MRI-n pedig sóoldatot adnak. látogatás. A női résztvevők kiválasztása azon alapul, hogy a nők körében nagyobb az elhízás, és hogy a központ régóta érdeklődik a nők egészsége iránt. A menstruációs ciklus hormonális ingadozásának ellenőrzése érdekében minden résztvevőt átvizsgálnak a menstruációs ciklus follikuláris fázisában, ebben a vizsgálatban a menstruáció megkezdését követő 4-12. napon.

Szűrés (1. látogatás):

Minden potenciális alanyt felkérnek, hogy végezzen el egy kezdeti szűrővizsgálatot körülbelül 1,5 órán keresztül. Erre a látogatásra a Gail és Gerald Oppenheimer Családi Stressz Neurobiológiai Központban kerül sor: 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095, 47-126. szoba. A látogatás elején az alany elegendő időt kap a tájékozott hozzájárulás elolvasására és aláírására. A protokollt megvitatják és felülvizsgálják egy vizsgálati MD vagy RN segítségével.

A szűrés magában foglalja a kórelőzmény felvételét és a fizikális vizsgálatot. Terhességi vizeletvizsgálatot is végeznek. Ha a terhességi teszt pozitív, az alany azonnal kikerül a részvételből. A fogamzóképes nőket arra kérik, hogy a vizsgálat során orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, beleértve az orális fogamzásgátló tablettát, az absztinenciát, a kettős gát módszert (spermicid és óvszer) vagy az IUD-t. Az anamnézis részeként a menstruációs ciklus anamnézisét rögzítik, és dokumentálják az utolsó menstruáció első napját. Az fMRI látogatásokat a follikuláris stádiumban tervezik, különösen a ciklus 4-12. napján. 5 cc (1 teáskanál) vért veszünk glükóz kimutatására. Ha a nem éhgyomri vércukorszint meghaladja a 200 mg/dl-t, az alany szűrési hibának minősül. Ezt az értéket azért választottuk ki, hogy kizárjuk azokat az alanyokat, akiknél nem diagnosztizált cukorbetegség áll fenn.

Az alanyokat felkérik, hogy töltsenek ki több viselkedési kérdőívet: az UCLA béltünet-kérdőívet (BSQ 5.0), a Kórházi Szorongás és Depresszió Skálát (HAD), a Spielberger State and Trait Anxiety Inventory (STAI-Y1 és Y2) és az MRI biztonsági szűrést. kérdőív; körülbelül 20 percet vesz igénybe.

Az RN, NP vagy MD felülvizsgálja a felvételi és kizárási kritériumokat az alanyal a jogosultság megállapítása érdekében.

Egy rövid strukturált pszichológiai interjút (MINI+) készítenek a DSM-IV és az ICD-10 bármely fő I. tengely pszichiátriai rendellenességének azonosítására, mint például a szorongás, a depresszió, a szerhasználat vagy a fóbiák.

Ha az alany jogosult és részt kíván venni, akkor útmutatást kap a következő tanulmányúthoz. Amint megjegyeztük, ezt a látogatást az egyén menstruációs ciklusának follikuláris fázisában tervezik.

2. látogatás MRI szkennelés 1. látogatás:

Ez a látogatás körülbelül 2 órát vesz igénybe. A vizsgálati alany a felvétel előtt nyolc órán át böjtölni fog (a víz kivételével). A vizsgálat folytatására vonatkozó alkalmassági kritériumokat, beleértve a nemkívánatos eseményeket és a gyógyszerhasználatban bekövetkezett bármilyen változást, felülvizsgálják és rögzítik. A rendszer feljegyzi az utolsó menstruáció 1. napját, és vizelet terhességi tesztet végez. Ha pozitív, az alany törlődik a tanulmányi jelentkezésből.

Az alanyokat a CTSI-be (Általános klinikai kutatási terület) kísérik, és IV-t helyeznek el a négy vérvételhez. Meg kell határozni az éhgyomri vércukorszint alapértékét. 65mg/dl és 126mg/dl között kell lennie, különben a látogatás elmarad. Az alanyt ezután elkísérik az UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Centerbe, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085, és előkészítik a szkennelésre. Az alanyokat felkérik, hogy töltsenek ki egy PROMIS kérdőívet a szkennelés előtt, hogy értékeljék az előző éjszakai alvás minőségét (RSN elemzéshez), valamint egy teljességi kérdőívet (FQ); az éhség és jóllakottság mérésére használt vizuális analóg skála.

A fémbiztonság érdekében vándorlás után bekísérik őket az MRI kamrába. Kapnak egy összefoglalót a vizsgálati tesztekről, és felkészítik őket a szkennerbe való elhelyezésre. A szkennelés során a pulzoximetriát és a légzési frekvenciát ellenőrizni fogják az autonóm idegrendszer méréseként és biztonsági intézkedésként (az Exenatide injekció után). Ezeket az értékeket a rendszer minden funkcionális nyugalmi állapotú hálózat (RSN) vizsgálat során összegyűjti.

A következő elhelyezési strukturális szkennelésre kerül sor A szerkezeti szkennelést követően az alany 10 perces nyugalmi állapot (RSN) vizsgálaton esik át, amely során megkérik, hogy feküdjön nyugodtan csukott szemmel, de ne aludjon el.

Ezt az RSN-vizsgálatot követően az alanyok részben kikerülnek a szkennerből, hogy 10 ug exenatidot vagy 0,5 cm3-es sóoldat injekciót (placebo) kapjanak a felkarba, a combba vagy a hasba. A véletlenszerűsítést az UCLA kutató gyógyszertára végzi, ahol a gyógyszert tárolják és kiadják. Az alany és a vizsgáló vak lesz a véletlenszerű besorolás előtt.

Közvetlenül az injekció beadása után az alany visszakerül a szkennerbe, és egy 8,5 perces szerkezeti szkennerrel rendelkezik (MP Rage: egy háromdimenziós, T1 súlyozott, gradiens-visszhang szekvencia, amelyet a vizsgálati elemzéshez használnak). Közvetlenül az MP Rage után, az alanynak megtörténik a második 10 perces RSN-szkennelés (10 perccel a gyógyszer után), ugyanazokkal az RSN-utasításokkal. A második RSN szkennelés befejezése után az alanyok kitöltik a második Fullness Questionnaire (FQ) kérdőívet. Ez szemüvegen keresztül megjelenik a képernyőn, és a válaszokat a szkenner kezelője kapja meg kaputelefonon keresztül. Az alany ezután részben kikerül a szkennerből 1 teáskanál (5cc) vérvétel céljából. Ez a szérumminta a glükóz, az inzulin és az exenatid farmakokinetikai vizsgálatára szolgál.

Az alany ezután visszakerül a lapolvasóba a harmadik és egyben utolsó 10 perces RSN-re az előző utasításokkal. Közvetlenül a szkennelés után az alany teljesíti a harmadik FQ-t, és 1 teáskanál (5 cm3) vért vesznek a glükóz, inzulin és exenatid farmakokinetikai szintjének megállapítására.

A szkennelés után az alanyokat a CTSI-be viszik, és teljes, kiegyensúlyozott, 1200 kalóriás standard étkezést biztosítanak számukra. Minden alany 2 étkezési lehetőség közül választhat (csirke vagy sonka), és azt az utasítást kapja, hogy "egyél, amíg jól nem leszel". Az étkezés után az alany elvégzi a negyedik FQ-t és egy utolsó 5 cm3-es vérvételt a glükóz, az inzulin és az Exenatide PK szint meghatározására. Hozzávetőleges vérmintavétel egész napra 1-2 uncia lesz.

Minden szkennelésre reggel, ~9 és 12 óra között kerül sor, figyelembe véve a hormonális ingadozást és az alany koplalási kényelmét.

3. látogatás MRI szkennelés 2. látogatás:

A 3. vizit megegyezik a 2. vizittel, kivéve, hogy az alany az ellenkező injekciót kapja. Ha az alany véletlenszerűen 10 ug Exenatidot kapott a 2. látogatás során, akkor a 3. vizit során 0,5 cm3 sóoldatot (placebót) kap. Ellenkező esetben a vizsgálati eljárások azonosak lesznek.