Efeitos do GLP-1 Exenatide na saciedade em mulheres magras e obesas

OBJETIVO PRIMÁRIO DO ESTUDO O estudo proposto visa abordar duas questões importantes sobre os mecanismos subjacentes à perda de peso associada ao exenatide. O principal objetivo do estudo dos investigadores é determinar se a Exenatide altera a atividade do estado de repouso do cérebro e altera a conectividade entre as regiões do cérebro envolvidas nos circuitos cerebrais homeostáticos e hedônicos.

OBJETIVO DO ESTUDO SECUNDÁRIO O objetivo do estudo secundário é determinar se/como essas alterações diferem entre indivíduos magros e obesos

SIGNIFICADO A obesidade é um grande problema de saúde nos Estados Unidos e em muitos países ocidentais, com mais da metade da população com sobrepeso ou obesidade. No entanto, apesar dos intensos esforços de pesquisa sobre os mecanismos subjacentes à obesidade e para o desenvolvimento de novas intervenções farmacológicas, a cirurgia bariátrica, incluindo a cirurgia de bypass gástrico, é o único tratamento bem-sucedido para obesidade grave (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Imitando um dos efeitos da cirurgia bariátrica, por exemplo. o aumento da secreção do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) pode ser uma estratégia eficaz contra a obesidade (Torekov, 2011).

O impacto dos peptídeos intestinais no cérebro na regulação do comportamento ingestivo é uma área de grande interesse, uma vez que os mecanismos de sinalização envolvidos podem ser alvos potenciais para o tratamento da obesidade. Ambas as vias de sinalização endócrina, parácrina e neurócrina (vagal) estão envolvidas na sinalização do intestino para o cérebro de informações relacionadas a nutrientes (Holst, 2007). Estudos em humanos demonstraram que hormônios de ação prolongada, como a leptina e a insulina, atuam em regiões do cérebro, como o hipotálamo e o tronco encefálico, influenciando tanto a ingestão de alimentos quanto a resposta (Ahima, 2010). Mais sinais intestinais de curto prazo retransmitidos por hormônios como CCK e PYY também mostraram em humanos um efeito nas regiões subcorticais (incluindo o hipotálamo, núcleo do trato solitário (NTS), ponte, tálamo), bem como nas regiões corticais ( giro temporal médio, ínsula e córtex cingulado anterior (ACC) (Ahima, 2010). Considerando que a infusão de CCK em seres humanos saudáveis ​​resultou em aumento da atividade principalmente em regiões cerebrais homeostáticas (hipotálamo, tronco cerebral), as infusões de PYY foram associadas ao aumento da atividade em regiões de circuitos de recompensa (córtex orbital frontal, ínsula, córtex cingulado anterior). Até onde sabemos, os efeitos centrais do GLP-1 em humanos não foram estudados. (Aima, 2010)

HIPÓTESE

1. A exenatida altera a atividade intrínseca no NTS e no hipotálamo e a conectividade entre o NTS e os circuitos cerebrais homeostáticos e hedônicos
2. Essas mudanças são vistas tanto em indivíduos magros quanto em obesos.
3. As alterações no envolvimento dos circuitos cerebrais induzidas pela Exenatida estão correlacionadas com o aumento das taxas de saciedade após uma refeição de teste

MÉTODOS

O desenho do estudo é um estudo cruzado duplo-cego, controlado por placebo.

Vinte mulheres saudáveis ​​com idade entre 18 e 40 anos são necessárias. As mulheres serão divididas em dois grupos de mulheres magras e obesas da mesma idade. As dez mulheres obesas terão um IMC entre 30-35kg/m2 e as 10 mulheres magras terão um IMC entre 19-25kg/m2. Todos os indivíduos serão convidados a participar de todo o protocolo de 3 visitas. Haverá uma visita de triagem para determinar a elegibilidade seguida por duas visitas de ressonância magnética funcional, onde o sujeito receberá uma injeção subcutânea (sc) de 10 ug de exenatida (um análogo de GLP-1) em uma visita e uma injeção de solução salina na outra ressonância magnética Visita. A escolha das participantes do sexo feminino é baseada na maior prevalência de obesidade em mulheres e no interesse de longa data do centro de interesse pela saúde da mulher. A fim de controlar a flutuação hormonal do ciclo menstrual, todas as participantes serão escaneadas durante a fase folicular do ciclo menstrual, definida para este estudo como o 4º-12º dia após o início da menstruação.

Triagem (Visita 1):

Todos os indivíduos em potencial serão solicitados a concluir uma visita de triagem inicial de aproximadamente 1,5 horas. Esta visita será realizada no Gail and Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress em 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Sala 47-126. No início desta visita, o sujeito terá tempo suficiente para ler e assinar o consentimento informado. O protocolo será discutido e revisado com um MD ou RN do estudo.

A triagem incluirá um histórico médico e exame físico. Um teste de urina para gravidez também será feito. Se o teste de gravidez for positivo, a participante será imediatamente retirada da participação. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar serão solicitados a praticar um método de controle de natalidade clinicamente aprovado durante o estudo, incluindo pílula anticoncepcional oral, abstinência, método de dupla barreira (espermicida e preservativos) ou DIU. Um histórico do ciclo menstrual será obtido como parte do histórico médico e o primeiro dia de sua última menstruação será documentado. As visitas de fMRI serão planejadas durante o estágio folicular - especificamente nos dias 4 a 12 de seu ciclo. Uma coleta de sangue de 5 cc (1 colher de chá) para glicose será coletada. Se o resultado da glicemia fora do jejum for superior a 200 mg/dl, o indivíduo será considerado reprovado na triagem. Este valor foi escolhido para excluir indivíduos com diabetes subjacente não diagnosticado.

Os indivíduos serão solicitados a preencher vários questionários comportamentais: o questionário de sintomas intestinais da UCLA (BSQ 5.0), a escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD), o Inventário de Estado e Traço de Ansiedade de Spielberger (STAI-Y1 e Y2) e a triagem de segurança por ressonância magnética questionário; requerendo cerca de 20 minutos para ser concluído.

O RN, NP ou MD revisará os critérios de inclusão e exclusão com o sujeito para determinar a elegibilidade.

Uma breve entrevista psicológica estruturada (MINI+) será realizada para identificar quaisquer transtornos psiquiátricos importantes do Eixo I no DSM-IV e CID-10, como ansiedade, depressão, abuso de substâncias ou fobias.

Se o sujeito for elegível e desejar participar, ele receberá instruções para a próxima visita do estudo. Conforme observado, esta visita será agendada durante a fase folicular do ciclo menstrual do indivíduo.

Visita 2 visita de varredura de ressonância magnética 1:

Esta visita levará aproximadamente 2 horas. O indivíduo será solicitado a jejuar (exceto água) por oito horas antes da admissão. Os critérios de elegibilidade para continuar no estudo, incluindo eventos adversos e qualquer alteração no uso de medicamentos, serão revisados ​​e registrados. O primeiro dia do último período menstrual será anotado e um teste de gravidez de urina será realizado. Se positivo, o sujeito será removido da inscrição no estudo.

Os indivíduos serão escoltados para o CTSI (área de pesquisa clínica geral) e um IV será colocado para as quatro coletas de sangue. Será realizada uma glicemia basal em jejum. Precisa estar entre 65mg/dl e 126mg/dl ou a consulta será cancelada. O sujeito será então escoltado para o UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 e preparado para digitalização. Os indivíduos serão solicitados a preencher um questionário PROMIS antes da varredura para avaliar a qualidade do sono das noites anteriores (para análise de RSN) e um questionário de plenitude (FQ); uma escala analógica visual usada para medir a fome e a saciedade.

Depois de vasculhar a segurança do metal, eles serão escoltados para a câmara de ressonância magnética. Eles receberão uma sinopse dos testes do estudo e serão preparados para serem colocados no scanner. Eles serão monitorados por oximetria de pulso e frequência respiratória como medida do sistema nervoso autônomo e como medida de segurança (após a injeção de Exenatide) durante a varredura. Essas medidas serão coletadas durante todas as varreduras de rede de estado de repouso funcional (RSN).

Após a colocação, serão feitas varreduras estruturais. Após as varreduras estruturais, o sujeito passará por uma varredura de estado de repouso (RSN) de 10 minutos, durante a qual será solicitado que fique imóvel com os olhos fechados, mas não adormeça.

Após a varredura RSN, os indivíduos serão parcialmente retirados do scanner para receber uma injeção subcutânea de 10 ug de Exenatide ou uma injeção de 0,5 cc de solução salina (placebo) na parte superior do braço, coxa ou abdômen. A randomização será feita pela farmácia de pesquisa da UCLA onde o medicamento é armazenado e dispensado. O sujeito e o investigador serão cegos para a randomização.

Imediatamente após a injeção, o sujeito será movido de volta para o scanner e terá um scanner estrutural de 8,5 minutos (MP Rage: uma sequência gradiente-eco tridimensional ponderada em T1 usada para análise do estudo). Imediatamente após o MP Rage, o sujeito terá a segunda varredura RSN de 10 minutos (10 minutos após a droga) com as mesmas instruções RSN. Depois que a segunda varredura de RSN for concluída, os indivíduos preencherão o segundo Questionário de Completude (FQ). Isso será apresentado na tela por meio de óculos e as respostas serão dadas ao operador do scanner via interfone. O sujeito será parcialmente removido do scanner para uma coleta de sangue de 1 colher de chá (5 cc). Esta amostra de soro será para glicose, insulina e farmacocinética de exenatida.

O sujeito será então movido de volta para o scanner para o terceiro e último RSN de 10 minutos com as mesmas instruções anteriores. Imediatamente após esta varredura, o sujeito completará o terceiro FQ e colherá 1 colher de chá (5 cc) de sangue para verificar os níveis farmacocinéticos de glicose, insulina e Exenatide.

Após a varredura, os indivíduos serão levados ao CTSI e receberão uma refeição padrão completa e balanceada de 1200 calorias. Todos os indivíduos terão 2 opções de almoço para escolher (frango ou presunto) e serão instruídos a "comer até ficar satisfeito". Após a refeição, o indivíduo completará o quarto FQ e uma coleta de sangue final de 5 cc para glicose, insulina e nível de Exenatide PK. A amostragem aproximada de sangue para o dia inteiro será de 1 a 2 onças.

Todas as varreduras serão feitas pela manhã, entre ~ 9h e 12h, para levar em consideração a flutuação hormonal e o conforto do jejum do sujeito.

Visita 3 Exame de ressonância magnética Visita 2:

A visita 3 é idêntica à visita 2, exceto que o sujeito receberá a injeção oposta. Se o indivíduo foi randomizado para receber 10 µg de Exenatide durante a Visita 2, então ela receberá 0,5 cc de solução salina (placebo) durante a Visita 3. Caso contrário, os procedimentos do estudo serão idênticos.