GLP-1-eksenatidin vaikutukset laihojen ja lihavien naisten kylläisyyteen

TUTKIMUKSEN PERUSTAVOITE Ehdotetun tutkimuksen tavoitteena on käsitellä kahta tärkeää kysymystä, jotka liittyvät eksenatidiin liittyvän painonpudotuksen taustalla oleviin mekanismeihin. Tutkijoiden ensisijaisena tutkimuksen tavoitteena on määrittää, muuttaako eksenatidi aivojen lepotilan aktiivisuutta ja muuttaako homeostaattisiin ja hedonisiin aivopiireihin liittyvien aivoalueiden välistä yhteyttä.

TOISIJAISEN TUTKIMUKSEN TAVOITE Toissijaisena tutkimuksen tavoitteena on selvittää, eroavatko/miten nämä muutokset laihojen ja lihavien koehenkilöiden välillä

MERKITYS Liikalihavuus on suuri terveysongelma Yhdysvalloissa ja monissa länsimaissa, ja yli puolet väestöstä on ylipainoisia tai lihavia. Huolimatta liikalihavuuden taustalla olevia mekanismeja ja uusien farmakologisten interventioiden kehittämistä koskevista intensiivisistä tutkimustoimista, bariatrinen kirurgia, mukaan lukien mahalaukun ohitusleikkaus, on ainoa onnistunut hoito vaikean liikalihavuuden hoidossa (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Matkimalla yhtä bariatrisen leikkauksen vaikutuksista, esim. glukagonin kaltaisen peptidin 1 (GLP-1) lisääntynyt eritys voisi olla tehokas strategia liikalihavuutta vastaan ​​(Torekov, 2011).

Suoliston peptidien vaikutus aivoihin nielemiskäyttäytymisen säätelyssä on erittäin kiinnostava alue, koska siihen liittyvät signaalimekanismit voivat olla potentiaalisia kohteita liikalihavuuden hoidossa. Sekä endokriiniset, parakriiniset että neurokriiniset (vagal) signaalireitit ovat mukana ravintoaineisiin liittyvän tiedon välittämisessä suolistosta aivoihin (Holst, 2007). Ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkävaikutteiset hormonit, kuten leptiini ja insuliini, vaikuttavat aivojen alueisiin, kuten hypotalamukseen ja aivorunkoon, ja vaikuttavat sekä ruoan saantiin että vasteeseen (Ahima, 2010). CCK:n ja PYY:n kaltaisten hormonien välittämien lyhytaikaisten suolistosignaalien on myös osoitettu vaikuttavan ihmisillä aivokuoren alueilla (mukaan lukien hypotalamus, nucleus tractus solitarius (NTS), pons, talamus) sekä aivokuoren alueisiin ( keskimmäinen temporaalinen gyrus, insula ja anterior cingulate cortex (ACC) (Ahima, 2010). Kun CCK-infuusion todettiin terveillä ihmisillä lisäävän aktiivisuutta ensisijaisesti homeostaattisilla aivoalueilla (hypotalamus, aivorunko), PYY-infuusiot liittyivät lisääntyneeseen aktiivisuuteen palkitsemispiirien alueilla (orbitalfrontal cortex, insula, anterior cingulate cortex). Tietojemme mukaan GLP-1:n keskeisiä vaikutuksia ihmisiin ei ole tutkittu. (Ahima, 2010)

HYPOTEESI

1. Eksenatidi muuttaa NTS:n ja hypotalamuksen sisäistä aktiivisuutta sekä NTS:n ja homeostaattisten ja hedonisten aivopiirien välistä yhteyttä
2. Nämä muutokset näkyvät sekä laihoilla että lihavilla henkilöillä
3. Eksenatidin aiheuttamat muutokset aivokiertojen sitoutumisessa korreloivat kylläisyyden lisääntymisen kanssa testiaterian jälkeen

MENETELMÄT

Tutkimussuunnitelma on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, risteävä tutkimus.

Tarvitaan 20 tervettä 18-40-vuotiasta naista. Koehenkilöt jaetaan kahteen ikäluokkaan, lihaviin ja laihoihin naisiin. Kymmenen lihavan naaraan BMI on 30-35 kg/m2 ja 10 laihan naaraan BMI 19-25 kg/m2. Kaikkia koehenkilöitä pyydetään osallistumaan koko kolmen käynnin protokollaan. Soveltuvuuden määrittämiseksi tehdään seulontakäynti, jota seuraa kaksi toiminnallista MRI-käyntiä, joissa potilaalle annetaan ihonalainen injektio (sc) 10 ug eksenatidia (GLP-1-analogi) yhdellä käynnillä ja suolaliuosruiske toisella magneettikuvauksella. vierailla. Naispuolisten osallistujien valinta perustuu naisten lisääntyneeseen liikalihavuuteen ja keskuksen pitkäaikaiseen kiinnostukseen naisten terveyteen. Kuukautiskierron hormonaalisen vaihtelun hallitsemiseksi kaikki osallistujat skannataan kuukautiskierron follikulaarisen vaiheen aikana, tässä tutkimuksessa, joka määritellään 4.-12. päivä kuukautisten alkamisen jälkeen.

Seulonta (käynti 1):

Kaikkia mahdollisia koehenkilöitä pyydetään suorittamaan ensimmäinen seulontakäynti noin 1,5 tunnin ajan. Tämä vierailu tapahtuu Gail ja Gerald Oppenheimerin stressin neurobiologian perhekeskuksessa osoitteessa 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095, huone 47-126. Tämän vierailun alussa tutkittavalle annetaan runsaasti aikaa lukea ja allekirjoittaa tietoinen suostumus. Protokollasta keskustellaan ja sitä tarkastellaan tutkimuksen MD:n tai RN:n kanssa.

Seulonta sisältää sairaushistorian ja fyysisen tutkimuksen. Tehdään myös virtsakoe raskauden varalta. Jos raskaustesti on positiivinen, koehenkilö poistetaan välittömästi osallistumisesta. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​pyydetään harjoittelemaan lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana, mukaan lukien suun kautta otettavat ehkäisytabletit, raittius, kaksoisestemenetelmä (spermisidi ja kondomit) tai IUD. Kuukautiskiertohistoria hankitaan osana sairaushistoriaa ja viimeisten kuukautisten ensimmäinen päivä dokumentoidaan. fMRI-käynnit suunnitellaan follikulaarisen vaiheen aikana - erityisesti syklin 4-12 päivänä. Glukoosia varten otetaan 5 cc (1 tl) verikoe. Jos verensokerin tulos ei-paastolla on yli 200 mg/dl, kohteen katsotaan olevan näyttövirhe. Tämä arvo valittiin, jotta voidaan sulkea pois koehenkilöt, joilla oli diagnosoimaton taustalla oleva diabetes.

Koehenkilöitä pyydetään täyttämään useita käyttäytymiseen liittyviä kyselylomakkeita: UCLA:n suolen oireiden kyselylomake (BSQ 5.0), sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikko (HAD), Spielbergerin tila- ja piirteiden ahdistuneisuuskartoitus (STAI-Y1 ja Y2) ja MRI-turvallisuusseulonta. kyselylomake; kestää noin 20 minuuttia.

RN, NP tai MD tarkistaa osallistumis- ja poissulkemiskriteerit tutkittavan kanssa kelpoisuuden määrittämiseksi.

Lyhyt strukturoitu psykologinen haastattelu (MINI+) tehdään DSM-IV:n ja ICD-10:n tärkeimpien I-akselin psykiatristen häiriöiden, kuten ahdistuneisuuden, masennuksen, päihteiden väärinkäytön tai fobioita, tunnistamiseksi.

Jos aihe on kelpoinen ja haluaa osallistua, hänelle annetaan ohjeet seuraavaa opintomatkaa varten. Kuten todettiin, tämä käynti ajoitetaan henkilön kuukautiskierron follikulaarisen vaiheen aikana.

Käynti 2 MRI-skannauskäynti 1:

Tämä vierailu kestää noin 2 tuntia. Tutkittavaa pyydetään paastoamaan (paitsi vettä) kahdeksan tuntia ennen sisäänpääsyä. Tutkimuksen jatkamisen kelpoisuuskriteerit, mukaan lukien haittatapahtumat ja mahdolliset muutokset lääkkeiden käytössä, tarkistetaan ja kirjataan. Viimeisten kuukautisten 1. päivä merkitään muistiin ja virtsan raskaustesti tehdään. Jos tulos on myönteinen, kohde poistetaan opinto-ilmoittautumisesta.

Koehenkilöt saatetaan CTSI:lle (yleinen kliininen tutkimusalue) ja IV asetetaan neljää verenottoa varten. Paastoverensokerin perustason mittaus tehdään. Sen on oltava 65–126 mg/dl tai käynti perutaan. Tämän jälkeen koehenkilö saatetaan UCLA:n Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Centeriin, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085, ja valmistellaan skannausta varten. Koehenkilöitä pyydetään täyttämään PROMIS-kysely ennen skannausta edellisten öiden unen laadun arvioimiseksi (RSN-analyysiä varten) ja täyteyskysely (FQ); visuaalinen analoginen asteikko, jota käytetään nälän ja kylläisyyden mittaamiseen.

Metalliturvallisuuden vuoksi vaeltamisen jälkeen heidät saatetaan MRI-kammioon. Heille annetaan yhteenveto kokeista ja valmistellaan skanneriin sijoitettaviksi. Niitä seurataan pulssioksimetrian ja hengitystiheyden suhteen autonomisen hermoston mittana ja turvatoimenpiteenä (Exenatide-injektion jälkeen) skannauksen aikana. Nämä toimenpiteet kerätään kaikkien toiminnallisten lepotilaverkkojen (RSN) tarkistusten aikana.

Seuraavat sijoittelun rakenteelliset skannaukset tehdään Rakennekuvausten jälkeen kohteelle tehdään 10 minuutin lepotilan (RSN) skannaus, jonka aikana häntä pyydetään makaamaan paikallaan silmät kiinni, mutta ei nukahda.

Tämän RSN-skannauksen jälkeen kohteet siirretään osittain pois skannerista, jotta he saavat ihonalaisen 10 ug:n eksenatidia tai 0,5 cm3:n suolaliuosta (plaseboa) olkavarteen, reiteen tai vatsaan. Satunnaistamisen tekee UCLA:n tutkimusapteekki, jossa lääke varastoidaan ja jaetaan. Kohde ja tutkija sokeutuvat satunnaistukselle.

Välittömästi injektion jälkeen kohde siirretään takaisin skanneriin, ja hänellä on 8,5 minuutin rakenneskanneri (MP Rage: kolmiulotteinen, T1-painotettu gradienttikaikusekvenssi, jota käytetään tutkimusanalyysiin). Välittömästi MP Ragen jälkeen koehenkilö saa toisen 10 minuutin RSN-skannauksen (10 minuuttia huumeen jälkeen) samoilla RSN-ohjeilla. Kun toinen RSN-skannaus on suoritettu, koehenkilöt täyttävät toisen Fullness Questionnairen (FQ). Tämä esitetään näytöllä suojalaseilla ja vastaukset skannerin käyttäjälle intercomin kautta. Kohde siirretään sitten osittain pois skannerista 1 teelusikallisen (5 cc) verinäytteen ottoa varten. Tämä seeruminäyte on tarkoitettu glukoosin, insuliinin ja eksenatidin farmakokineettisille tutkimuksille.

Kohde siirretään sitten takaisin skanneriin kolmatta ja viimeistä 10 minuutin RSN:ää varten samoilla aiemmilla ohjeilla. Välittömästi tämän skannauksen jälkeen koehenkilö suorittaa kolmannen FQ:n ja hänelle otetaan 1 tl (5 cm3) verta glukoosin, insuliinin ja eksenatidin farmakokineettisten tasojen määrittämiseksi.

Skannauksen jälkeen kohteet viedään CTSI:hen, ja heille tarjotaan täysi tasapainoinen 1200 kalorin standardiateria. Kaikilla koehenkilöillä on valittavana 2 lounasruokavaihtoehtoa (kana tai kinkku), ja heitä kehotetaan "syömään, kunnes olet kyllästynyt". Aterian jälkeen koehenkilö suorittaa neljännen FQ:n ja viimeisen 5 cm3:n verenoton glukoosi-, insuliini- ja eksenatidin PK-tasolle. Arvioitu verinäytteenotto koko päiväksi on 1-2 unssia.

Kaikki skannaukset tehdään aamulla, noin 9-12 välillä hormonaalisen vaihtelun ja kohteen paastomukavuuden huomioon ottamiseksi.

Käynti 3 MRI-skannaus Käynti 2:

Käynti 3 on identtinen käynti 2:n kanssa, paitsi että koehenkilö saa päinvastaisen injektion. Jos koehenkilö satunnaistettiin saamaan 10 ug eksenatidia käynnin 2 aikana, hän saa 0,5 cm3 suolaliuosta (plaseboa) käynnin 3 aikana. Muuten tutkimusmenettelyt ovat identtiset.