Влияние эксенатида GLP-1 на чувство сытости у худых и тучных женщин

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Предлагаемое исследование направлено на решение двух важных вопросов, касающихся механизмов, лежащих в основе потери веса, связанной с эксенатидом. Основная цель исследования исследователей состоит в том, чтобы определить, изменяет ли эксенатид активность мозга в состоянии покоя и изменяет ли связь между областями мозга, участвующими в гомеостатических и гедонистических цепях мозга.

ВТОРИЧНАЯ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Вторичная цель исследования состоит в том, чтобы определить, различаются ли и каким образом эти изменения между худыми и тучными субъектами.

ЗНАЧЕНИЕ Ожирение является серьезной проблемой здравоохранения в США и многих западных странах, где более половины населения имеют избыточный вес или страдают ожирением. Тем не менее, несмотря на интенсивные исследования механизмов, лежащих в основе ожирения, и разработку новых фармакологических вмешательств, бариатрическая хирургия, в том числе шунтирование желудка, является единственным успешным методом лечения тяжелого ожирения (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Имитация одного из эффектов бариатрической хирургии, т.е. повышенная секреция глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) может быть эффективной стратегией борьбы с ожирением (Тореков, 2011).

Влияние кишечных пептидов на мозг в регуляции пищевого поведения представляет большой интерес, поскольку задействованные сигнальные механизмы могут быть потенциальными мишенями для лечения ожирения. И эндокринные, и паракринные, и нейрокринные (вагусные) сигнальные пути участвуют в передаче сигналов от кишечника к мозгу о питательных веществах (Holst, 2007). Исследования на людях показали, что гормоны длительного действия, такие как лептин и инсулин, воздействуют на такие области мозга, как гипоталамус и ствол мозга, влияя как на потребление пищи, так и на реакцию (Ahima, 2010). Также было показано, что у людей более краткосрочные кишечные сигналы, передаваемые гормонами, такими как CCK и PYY, оказывают влияние на подкорковые области (включая гипоталамус, ядро ​​одиночного пути (NTS), мост, таламус), а также на области коры. средняя височная извилина, островок и передняя поясная кора (ACC) (Ahima, 2010). В то время как было обнаружено, что инфузия CCK у здоровых людей приводит к повышению активности в первую очередь в гомеостатических областях мозга (гипоталамус, ствол мозга), инфузии PYY были связаны с повышенной активностью в областях вознаграждения (орбитально-фронтальная кора, островок, передняя поясная кора). Насколько нам известно, центральные эффекты GLP-1 у людей не изучались. (Ахима, 2010)

ГИПОТЕЗА

1. Эксенатид изменяет внутреннюю активность NTS и гипоталамуса, а также взаимосвязь между NTS и гомеостатическими и гедоническими цепями мозга.
2. Эти изменения наблюдаются как у худых, так и у полных людей.
3. Изменения в работе мозговых цепей, вызванные эксенатидом, коррелируют с повышением оценки чувства сытости после пробного приема пищи.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования представляет собой двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование.

Требуются двадцать здоровых женщин в возрасте от 18 до 40 лет. Субъекты будут разделены на две возрастные группы тучных и худых женщин. ИМТ 10 тучных женщин будет находиться в пределах 30-35 кг/м2, а 10 худых женщин будут иметь ИМТ между 19-25 кг/м2. Всем субъектам будет предложено принять участие во всем протоколе 3 посещений. Будет проведен скрининговый визит для определения соответствия требованиям, за которым следуют два посещения функциональной МРТ, где субъекту будет сделана подкожная инъекция (п/к) 10 мкг эксенатида (аналога ГПП-1) во время одного посещения и инъекция физиологического раствора во время другого МРТ. посещать. Выбор женщин-участниц основан на большей распространенности ожирения среди женщин и давнем интересе центра к женскому здоровью. Чтобы контролировать гормональные колебания менструального цикла, все участники будут сканироваться во время фолликулярной фазы менструального цикла, для этого исследования определяемой как 4-12-й день после начала менструации.

Скрининг (посещение 1):

Всем потенциальным субъектам будет предложено пройти первоначальный скрининговый визит продолжительностью примерно 1,5 часа. Этот визит состоится в Семейном центре нейробиологии стресса Гейл и Джеральда Оппенгеймеров по адресу 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126. В начале этого визита субъекту будет предоставлено достаточно времени, чтобы прочитать и подписать информированное согласие. Протокол будет обсуждаться и пересматриваться с исследователем MD или RN.

Скрининг будет включать сбор анамнеза и медицинский осмотр. Также будет сделан анализ мочи на беременность. Если тест на беременность положительный, субъект будет немедленно исключен из участия. Субъектам-женщинам с детородным потенциалом будет предложено практиковать одобренный с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью во время исследования, включая оральные противозачаточные таблетки, воздержание, метод двойного барьера (спермициды и презервативы) или ВМС. История менструального цикла будет получена как часть истории болезни, и будет задокументирован первый день их последней менструации. Посещения фМРТ будут запланированы на фолликулярной стадии, особенно на 4-12 день их цикла. Будет взят анализ крови на глюкозу объемом 5 мл (1 чайная ложка). Если результат измерения уровня глюкозы в крови не натощак превышает 200 мг/дл, субъект будет считаться не прошедшим скрининг. Это значение было выбрано для того, чтобы исключить пациентов с недиагностированным диабетом.

Субъектам будет предложено заполнить несколько поведенческих опросников: опросник UCLA по симптомам кишечника (BSQ 5.0), госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HAD), опросник Спилбергера о состоянии и тревоге (STAI-Y1 и Y2) и скрининг безопасности МРТ. анкета; требуется около 20 минут для завершения.

RN, NP или MD рассмотрят критерии включения и исключения с субъектом, чтобы определить соответствие требованиям.

Будет проведено краткое структурированное психологическое интервью (MINI+) для выявления любых основных психических расстройств оси I согласно DSM-IV и МКБ-10, таких как тревога, депрессия, злоупотребление психоактивными веществами или фобии.

Если субъект имеет право и желает участвовать, ему будут предоставлены инструкции для следующего учебного визита. Как уже отмечалось, этот визит будет запланирован во время фолликулярной фазы менструального цикла.

Визит 2 МРТ-сканирование визит 1:

Этот визит займет около 2 часов времени. Субъекта попросят голодать (кроме воды) в течение восьми часов до госпитализации. Критерии приемлемости для продолжения исследования, включая нежелательные явления и любые изменения в использовании лекарств, будут рассмотрены и зарегистрированы. Будет отмечен 1-й день последней менструации, и будет проведен тест на беременность по моче. В случае положительного результата субъект будет исключен из числа участников исследования.

Субъектов будут сопровождать в CTSI (зона общих клинических исследований), и им будет поставлена ​​капельница для четырех заборов крови. Будет сделан базовый уровень глюкозы в крови натощак. Он должен быть между 65 мг/дл и 126 мг/дл, иначе посещение будет отменено. Затем субъект будет доставлен в Центр картирования мозга Ахмансона-Лавлейса Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085, и будет подготовлен к сканированию. Субъектам будет предложено заполнить анкету PROMIS перед сканированием, чтобы оценить качество сна в предыдущие ночи (для анализа RSN) и анкету полноты (FQ); визуальная аналоговая шкала, используемая для измерения голода и сытости.

После обхода для металлической безопасности их проводят в камеру МРТ. Им будет предоставлен краткий обзор тестов исследования и подготовлен для размещения в сканере. У них будут контролировать пульсоксиметрию и частоту дыхания в качестве меры вегетативной нервной системы и в качестве меры безопасности (после инъекции эксенатида) во время сканирования. Эти показатели будут собираться во время всех сканирований сети в функциональном состоянии покоя (RSN).

Затем будет проведено структурное сканирование размещения. После структурного сканирования субъект пройдет 10-минутное сканирование в состоянии покоя (RSN), во время которого его попросят лежать неподвижно с закрытыми глазами, но не засыпать.

После этого сканирования RSN субъекты будут частично перемещены из сканера, чтобы получить либо подкожную инъекцию 10 мкг эксенатида, либо инъекцию 0,5 мл физиологического раствора (плацебо) в плечо, бедро или живот. Рандомизация будет проводиться исследовательской аптекой Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, где хранится и выдается лекарство. Субъект и исследователь будут ослеплены рандомизацией.

Сразу после инъекции субъект будет перемещен обратно в сканер и получит 8,5-минутный структурный сканер (MP Rage: трехмерная, Т1-взвешенная последовательность градиент-эхо, используемая для анализа исследования). Сразу после MP Rage субъекту будет проведено второе 10-минутное сканирование RSN (через 10 минут после приема препарата) с теми же инструкциями RSN. После завершения второго сканирования RSN испытуемые заполнят второй вопросник полноты (FQ). Это будет отображаться на экране через очки, а ответы будут переданы оператору сканера по интеркому. Затем субъект будет частично перемещен из сканера для забора крови объемом 1 чайная ложка (5 мл). Этот образец сыворотки будет предназначен для определения фармакокинетики глюкозы, инсулина и эксенатида.

Затем субъект будет перемещен обратно в сканер для третьего и последнего 10-минутного RSN с теми же предыдущими инструкциями. Сразу же после этого сканирования субъект завершит третий FQ и возьмет 1 чайную ложку (5 см3) крови для определения уровня глюкозы, инсулина и фармакокинетических уровней эксенатида.

После сканирования субъекты будут доставлены в CTSI и им будет предоставлена ​​полноценная сбалансированная стандартная еда из 1200 калорий. У всех испытуемых будет 2 варианта обеда на выбор (курица или ветчина), и им будет предложено «есть, пока не насытишься». После еды субъект завершит четвертый FQ и заключительный забор крови 5cc для глюкозы, инсулина и уровня Exenatide PK. Примерный забор крови за весь день составит 1-2 унции.

Все сканирование будет проводиться утром, между 9:00 и 12:00, чтобы учесть гормональные колебания и обеспечить комфорт субъекта натощак.

Визит 3 МРТ-сканирование Визит 2:

Визит 3 идентичен визиту 2, за исключением того, что субъект получит противоположную инъекцию. Если субъект был рандомизирован для получения 10 мкг эксенатида во время визита 2, то он получит 0,5 мл физиологического раствора (плацебо) во время визита 3. В остальном процедуры исследования будут идентичными.