Effets du GLP-1 Exenatide sur la satiété chez les femmes maigres et obèses

OBJECTIF PRINCIPAL DE L'ÉTUDE L'étude proposée vise à répondre à deux questions importantes concernant les mécanismes sous-jacents à la perte de poids associée à l'exénatide. L'objectif principal de l'étude des enquêteurs est de déterminer si l'exénatide modifie l'activité cérébrale au repos et modifie la connectivité entre les régions cérébrales impliquées dans les circuits cérébraux homéostatiques et hédoniques.

OBJECTIF SECONDAIRE DE L'ÉTUDE L'objectif secondaire de l'étude est de déterminer si/comment ces changements diffèrent entre les sujets maigres et obèses

SIGNIFICATION L'obésité est un problème de santé majeur aux États-Unis et dans de nombreux pays occidentaux, avec plus de la moitié de la population en surpoids ou obèse. Pourtant, malgré d'intenses efforts de recherche sur les mécanismes sous-jacents à l'obésité et sur le développement de nouvelles interventions pharmacologiques, la chirurgie bariatrique, y compris le pontage gastrique, est le seul traitement efficace de l'obésité sévère (le Roux, 2006 ; le Roux, 2007). Imiter l'un des effets de la chirurgie bariatrique, par ex. l'augmentation de la sécrétion de glucagon-like peptide 1 (GLP-1) pourrait être une stratégie efficace contre l'obésité (Torekov, 2011).

L'impact des peptides intestinaux sur le cerveau dans la régulation du comportement ingestif est un domaine de grand intérêt, car les mécanismes de signalisation impliqués peuvent être des cibles potentielles pour le traitement de l'obésité. Les voies de signalisation endocrines, paracrines et neurocrines (vagales) sont impliquées dans la signalisation de l'intestin au cerveau des informations liées aux nutriments (Holst, 2007). Des études humaines ont démontré que des hormones à longue durée d'action comme la leptine et l'insuline agissent sur des régions cérébrales telles que l'hypothalamus et le tronc cérébral, influençant à la fois l'apport alimentaire et la réponse (Ahima, 2010). Il a également été démontré chez l'homme que des signaux intestinaux à plus court terme relayés par des hormones telles que CCK et PYY ont un effet sur les régions sous-corticales (y compris l'hypothalamus, le nucleus tractus solitarius (NTS), le pons, le thalamus) ainsi que sur les régions corticales ( gyrus temporal moyen, insula et cortex cingulaire antérieur (ACC) (Ahima, 2010). Alors que la perfusion de CCK chez des sujets humains en bonne santé s'est avérée entraîner une activité accrue principalement dans les régions cérébrales homéostatiques (hypothalamus, tronc cérébral), les perfusions de PYY ont été associées à une activité accrue dans les régions des circuits de récompense (cortex orbitalfrontal, insula, cortex cingulaire antérieur). A notre connaissance, les effets centraux du GLP-1 chez l'homme n'ont pas été étudiés. (Ahima, 2010)

HYPOTHÈSE

1. L'exénatide modifie l'activité intrinsèque du NTS et de l'hypothalamus, ainsi que la connectivité entre le NTS et les circuits cérébraux homéostatiques et hédoniques
2. Ces changements s'observent aussi bien chez les sujets maigres que chez les sujets obèses
3. Les changements dans l'engagement des circuits cérébraux induits par l'exénatide sont corrélés à une augmentation des taux de satiété après un repas test

MÉTHODES

La conception de l'étude est une étude croisée en double aveugle, contrôlée par placebo.

Vingt sujets féminins en bonne santé âgés de 18 à 40 ans sont nécessaires. Les sujets seront divisés en deux groupes d'âge correspondant de femmes obèses et maigres. Les dix femelles obèses auront un IMC entre 30-35kg/m2 et les 10 femelles maigres auront un IMC entre 19-25kg/m2. Tous les sujets seront invités à participer à l'ensemble du protocole de 3 visites. Il y aura une visite de dépistage pour déterminer l'éligibilité, suivie de deux visites d'IRM fonctionnelles où le sujet reçoit une injection sous-cutanée (sc) de 10 ug d'exénatide (un analogue du GLP-1) lors d'une visite et une injection de solution saline lors de l'autre IRM. visite. Le choix des participantes est basé sur la plus grande prévalence de l'obésité chez les femmes et l'intérêt de longue date du centre pour la santé des femmes. Afin de contrôler les fluctuations hormonales du cycle menstruel, tous les participants seront scannés pendant la phase folliculaire du cycle menstruel, pour cette étude définie comme le 4e au 12e jour après le début des menstruations.

Dépistage (Visite 1):

Tous les sujets potentiels seront invités à effectuer une première visite de dépistage d'environ 1,5 heure. Cette visite aura lieu au Gail and Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress au 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126. Au début de cette visite, le sujet disposera de suffisamment de temps pour lire et signer le consentement éclairé. Le protocole sera discuté et revu avec un médecin ou une infirmière de l'étude.

Le dépistage comprendra un historique médical et un examen physique. Un test d'urine pour la grossesse sera également effectué. Si le test de grossesse est positif, le sujet sera immédiatement exclu de la participation. Les sujets féminins en âge de procréer seront invités à pratiquer une méthode de contraception médicalement approuvée pendant l'étude, y compris la pilule contraceptive orale, l'abstinence, la méthode à double barrière (spermicide et préservatifs) ou le stérilet. Un historique du cycle menstruel sera obtenu dans le cadre des antécédents médicaux et le premier jour de leurs dernières règles sera documenté. Les visites d'IRMf seront planifiées au cours du stade folliculaire, en particulier les jours 4 à 12 de leur cycle. Un prélèvement sanguin de 5 cc (1 c. à thé) pour le glucose sera effectué. Si le résultat de glycémie non à jeun est supérieur à 200 mg/dl, le sujet sera considéré comme un échec du dépistage. Cette valeur a été choisie afin d'exclure les sujets atteints de diabète sous-jacent non diagnostiqué.

Les sujets seront invités à remplir plusieurs questionnaires comportementaux : le questionnaire sur les symptômes intestinaux de l'UCLA (BSQ 5.0), l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HAD), l'inventaire de l'état et des traits d'anxiété de Spielberger (STAI-Y1 et Y2) et le dépistage de sécurité par IRM. questionnaire; nécessitant environ 20 minutes à remplir.

L'IA, l'IP ou le MD examinera les critères d'inclusion et d'exclusion avec le sujet pour déterminer son admissibilité.

Un bref entretien psychologique structuré (MINI+) sera effectué pour identifier tout trouble psychiatrique majeur de l'Axe I dans le DSM-IV et la CIM-10, comme l'anxiété, la dépression, la toxicomanie ou les phobies.

Si le sujet est éligible et souhaite participer, il recevra des instructions pour la visite d'étude suivante. Comme indiqué, cette visite sera programmée pendant la phase folliculaire du cycle menstruel de l'individu.

Visite 2 IRM visite 1 :

Cette visite prendra environ 2 heures de temps. Il sera demandé au sujet de jeûner (sauf l'eau) pendant huit heures avant l'admission. Les critères d'éligibilité pour la poursuite de l'étude, y compris les événements indésirables et tout changement dans l'utilisation des médicaments, seront examinés et enregistrés. Le 1er jour de la dernière période menstruelle sera noté et un test de grossesse urinaire sera effectué. S'il est positif, le sujet sera retiré de l'inscription à l'étude.

Les sujets seront escortés au CTSI (Zone générale de recherche clinique) et un intraveineux sera placé pour les quatre prélèvements sanguins. Une glycémie à jeun de base sera effectuée. Il doit être compris entre 65mg/dl et 126mg/dl ou la visite sera annulée. Le sujet sera ensuite escorté au centre de cartographie cérébrale UCLA Ahmanson-Lovelace, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 et préparé pour la numérisation. Les sujets seront invités à remplir un questionnaire PROMIS avant la numérisation pour évaluer la qualité du sommeil des nuits précédentes (pour l'analyse RSN) et un questionnaire de plénitude (FQ); une échelle visuelle analogique utilisée pour mesurer la faim et la satiété.

Après la baguette pour la sécurité du métal, ils seront escortés dans la chambre d'IRM. Ils recevront un résumé des tests d'étude et seront préparés pour le placement dans le scanner. Ils seront surveillés pour l'oxymétrie de pouls et la fréquence respiratoire comme mesure du système nerveux autonome et comme mesure de sécurité (après l'injection d'Exenatide) pendant l'examen. Ces mesures seront collectées lors de toutes les analyses fonctionnelles du réseau d'état de repos (RSN).

Après le placement, des analyses structurelles seront effectuées. Après les analyses structurelles, le sujet subira une analyse de l'état de repos (RSN) de 10 minutes au cours de laquelle il lui sera demandé de rester immobile, les yeux fermés, mais de ne pas s'endormir.

Après cette analyse RSN, les sujets seront partiellement déplacés hors du scanner pour recevoir soit une injection sous-cutanée de 10 ug d'exénatide, soit une injection de 0,5 cc de solution saline (placebo) dans le haut du bras, la cuisse ou l'abdomen. La randomisation sera effectuée par la pharmacie de recherche de l'UCLA où le médicament est stocké et distribué. Le sujet et l'investigateur seront aveuglés à la randomisation.

Immédiatement après l'injection, le sujet sera ramené dans le scanner et subira un scanner structurel de 8,5 minutes (MP Rage : une séquence d'écho de gradient tridimensionnelle pondérée en T1 utilisée pour l'analyse de l'étude). Immédiatement après le MP Rage, le sujet subira le deuxième balayage RSN de 10 minutes (10 minutes après le médicament) avec les mêmes instructions RSN. Une fois la deuxième analyse RSN terminée, les sujets rempliront le deuxième questionnaire de plénitude (FQ). Cela sera présenté à l'écran via des lunettes et les réponses seront données à l'opérateur du scanner via un interphone. Le sujet sera ensuite partiellement déplacé hors du scanner pour une prise de sang de 1 cuillère à café (5 cc). Cet échantillon de sérum sera pour la pharmacocinétique du glucose, de l'insuline et de l'exénatide.

Le sujet sera ensuite ramené dans le scanner pour le troisième et dernier RSN de 10 minutes avec les mêmes instructions précédentes. Immédiatement après cette analyse, le sujet terminera le troisième FQ et aura 1 cuillère à café (5 cc) de sang prélevé pour les niveaux pharmacocinétiques de glucose, d'insuline et d'exénatide.

Après la numérisation, les sujets seront emmenés au CTSI et recevront un repas standard complet et équilibré de 1200 calories. Tous les sujets auront le choix entre 2 repas pour le déjeuner (poulet ou jambon) et recevront l'instruction de "manger jusqu'à ce que vous soyez rassasié". Après le repas, le sujet complétera le quatrième FQ et une dernière prise de sang de 5 cc pour le taux de glucose, d'insuline et d'exénatide PK. Le prélèvement sanguin approximatif pour toute la journée sera de 1 à 2 onces.

Tous les scans seront effectués le matin, entre 9h et 12h, pour tenir compte des fluctuations hormonales et du confort de jeûne du sujet.

Visite 3 Examen IRM Visite 2 :

La visite 3 est identique à la visite 2 sauf que le sujet recevra l'injection opposée. Si le sujet a été randomisé pour recevoir 10 ug d'exénatide lors de la visite 2, il recevra 0,5 cc de solution saline (placebo) lors de la visite 3. Sinon, les procédures de l'étude seront identiques.