Effetti del GLP-1 Exenatide sulla sazietà nelle donne magre e obese

OBIETTIVO PRIMARIO DELLO STUDIO Lo studio proposto mira ad affrontare due importanti questioni riguardanti i meccanismi alla base della perdita di peso associata a exenatide. L'obiettivo principale dello studio dei ricercatori è determinare se Exenatide modifica l'attività dello stato di riposo del cervello e altera la connettività tra le regioni cerebrali coinvolte nei circuiti cerebrali omeostatici ed edoni.

OBIETTIVO SECONDARIO DELLO STUDIO L'obiettivo secondario dello studio è determinare se/come questi cambiamenti differiscono tra soggetti magri e obesi

SIGNIFICATO L'obesità è un grave problema di salute negli Stati Uniti e in molti paesi occidentali, con più della metà della popolazione in sovrappeso o obesa. Tuttavia, nonostante gli intensi sforzi di ricerca sui meccanismi alla base dell'obesità e sullo sviluppo di nuovi interventi farmacologici, la chirurgia bariatrica, inclusa la chirurgia di bypass gastrico, è l'unico trattamento efficace per l'obesità grave (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Imitando uno degli effetti della chirurgia bariatrica, ad es. l'aumento della secrezione del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) potrebbe essere una strategia efficace contro l'obesità (Torekov, 2011).

L'impatto dei peptidi intestinali sul cervello nella regolazione del comportamento ingerito è un'area di grande interesse, poiché i meccanismi di segnalazione coinvolti possono essere potenziali bersagli per il trattamento dell'obesità. Entrambe le vie di segnalazione endocrina, paracrina e neurocrina (vagale) sono coinvolte nella segnalazione dall'intestino al cervello delle informazioni relative ai nutrienti (Holst, 2007). Studi sull'uomo hanno dimostrato che gli ormoni ad azione prolungata come la leptina e l'insulina agiscono su regioni del cervello come l'ipotalamo e il tronco encefalico, influenzando sia l'assunzione di cibo che la risposta (Ahima, 2010). È stato anche dimostrato che nell'uomo segnali intestinali più a breve termine trasmessi da ormoni come CCK e PYY hanno un effetto sulle regioni subcorticali (inclusi l'ipotalamo, il nucleo del tratto solitario (NTS), il ponte, il talamo) e sulle regioni corticali ( giro temporale medio, insula e corteccia cingolata anteriore (ACC) (Ahima, 2010). Mentre è stato riscontrato che l'infusione di CCK in soggetti umani sani determina un aumento dell'attività principalmente nelle regioni cerebrali omeostatiche (ipotalamo, tronco cerebrale), le infusioni di PYY sono state associate a una maggiore attività nelle regioni dei circuiti di ricompensa (corteccia orbitale-frontale, insula, corteccia cingolata anteriore). A nostra conoscenza, gli effetti centrali del GLP-1 negli esseri umani non sono stati studiati. (Achima, 2010)

IPOTESI

1. Exenatide modifica l'attività intrinseca nell'NTS e nell'ipotalamo e la connettività tra NTS e circuiti cerebrali omeostatici ed edoni
2. Questi cambiamenti si vedono sia nei soggetti magri che in quelli obesi
3. I cambiamenti nell'impegno dei circuiti cerebrali indotti da Exenatide sono correlati con un aumento delle valutazioni di sazietà dopo un pasto di prova

METODI

Il disegno dello studio è uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo.

Sono necessarie venti donne sane di età compresa tra 18 e 40 anni I soggetti saranno divisi in due gruppi di pari età di donne obese e magre. Le dieci femmine obese avranno un BMI compreso tra 30-35 kg/m2 e le 10 femmine magre avranno un BMI compreso tra 19-25 kg/m2. A tutti i soggetti verrà chiesto di partecipare all'intero protocollo di 3 visite. Ci sarà una visita di screening per determinare l'idoneità seguita da due visite di risonanza magnetica funzionale in cui al soggetto viene somministrata un'iniezione sottocutanea (sc) di 10 ug di Exenatide (un analogo del GLP-1) in una visita e un'iniezione di soluzione salina nell'altra risonanza magnetica visita. La scelta delle partecipanti donne si basa sulla maggiore prevalenza di obesità nelle donne e sull'interesse di lunga data dell'interesse del centro per la salute delle donne. Al fine di controllare le fluttuazioni ormonali del ciclo mestruale, tutti i partecipanti verranno scansionati durante la fase follicolare del ciclo mestruale, per questo studio definito come il 4°-12° giorno dopo l'inizio delle mestruazioni.

Screening (Visita 1):

A tutti i potenziali soggetti verrà chiesto di completare una visita di screening iniziale di circa 1,5 ore di tempo. Questa visita si svolgerà presso il Gail and Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress al 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126. All'inizio di questa visita, al soggetto verrà dato ampio tempo per leggere e firmare il consenso informato. Il protocollo sarà discusso e rivisto con uno studio MD o RN.

Lo screening includerà una storia medica e un esame fisico. Verrà eseguito anche un test delle urine per la gravidanza. Se il test di gravidanza risulta positivo il soggetto sarà immediatamente escluso dalla partecipazione. Ai soggetti di sesso femminile in età fertile verrà chiesto di praticare un metodo di controllo delle nascite approvato dal punto di vista medico durante lo studio, tra cui la pillola contraccettiva orale, l'astinenza, il metodo a doppia barriera (spermicida e preservativi) o IUD. Una storia del ciclo mestruale sarà ottenuta come parte della storia medica e sarà documentato il primo giorno delle loro ultime mestruazioni. Le visite fMRI saranno pianificate durante la fase follicolare, in particolare il giorno 4-12 del loro ciclo. Verrà raccolto un prelievo di sangue di 5 cc (1 cucchiaino) per il glucosio. Se il risultato della glicemia a digiuno è superiore a 200 mg/dl, il soggetto sarà considerato un test non riuscito. Questo valore è stato scelto per escludere i soggetti con diabete di base non diagnosticato.

Ai soggetti verrà chiesto di compilare diversi questionari comportamentali: il questionario sui sintomi intestinali dell'UCLA (BSQ 5.0), la scala Hospital Anxiety and Depression (HAD), lo Spielberger State and Trait Anxiety Inventory (STAI-Y1 e Y2) e lo screening di sicurezza MRI questionario; richiede circa 20 minuti per essere completato.

L'RN, NP o MD esaminerà i criteri di inclusione ed esclusione con il soggetto per determinare l'idoneità.

Verrà effettuata una breve intervista psicologica strutturata (MINI+) per identificare i principali disturbi psichiatrici dell'Asse I nel DSM-IV e ICD-10, come ansia, depressione, abuso di sostanze o fobie.

Se il soggetto è idoneo e desidera partecipare, gli verranno fornite le istruzioni per la successiva visita di studio. Come notato, questa visita sarà programmata durante la fase follicolare del ciclo mestruale dell'individuo.

Visita 2 Scansione MRI visita 1:

Questa visita richiederà circa 2 ore di tempo. Al soggetto verrà chiesto di digiunare (tranne l'acqua) per otto ore prima del ricovero. Saranno esaminati e registrati i criteri di ammissibilità per la continuazione dello studio, inclusi gli eventi avversi e qualsiasi cambiamento nell'uso dei farmaci. Verrà annotato il primo giorno dell'ultimo periodo mestruale e verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine. Se positivo il soggetto sarà rimosso dall'iscrizione allo studio.

I soggetti saranno scortati al CTSI (area di ricerca clinica generale) e verrà posizionata una flebo per i quattro prelievi di sangue. Verrà eseguita una glicemia di base a digiuno. Deve essere compreso tra 65 mg/dl e 126 mg/dl o la visita verrà annullata. Il soggetto verrà quindi scortato all'UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 e preparato per la scansione. Ai soggetti verrà chiesto di completare un questionario PROMIS prima della scansione per valutare la qualità del sonno delle notti precedenti (per l'analisi RSN) e un questionario sulla pienezza (FQ); una scala analogica visiva utilizzata per misurare la fame e la sazietà.

Dopo aver vagato per la sicurezza del metallo, saranno scortati nella camera della risonanza magnetica. Verrà consegnata loro una sinossi delle prove di studio e preparata per il posizionamento nello scanner. Saranno monitorati per la pulsossimetria e la frequenza respiratoria come misura del sistema nervoso autonomo e come misura di sicurezza (dopo l'iniezione di Exenatide) durante la scansione. Queste misure verranno raccolte durante tutte le scansioni funzionali della rete dello stato di riposo (RSN).

Dopo il posizionamento verranno eseguite scansioni strutturali Dopo le scansioni strutturali, il soggetto verrà sottoposto a una scansione dello stato di riposo (RSN) di 10 minuti durante la quale verrà chiesto loro di rimanere fermi con gli occhi chiusi ma non addormentarsi.

Dopo quella scansione RSN, i soggetti verranno parzialmente spostati fuori dallo scanner per ricevere un'iniezione sottocutanea di 10 ug di Exenatide o un'iniezione di 0,5 cc di soluzione salina (placebo) nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell'addome. La randomizzazione verrà effettuata dalla farmacia di ricerca dell'UCLA in cui il farmaco è conservato e dispensato. Il soggetto e l'investigatore saranno accecati dalla randomizzazione.

Immediatamente dopo l'iniezione, il soggetto verrà riportato nello scanner e avrà uno scanner strutturale di 8,5 minuti (MP Rage: una sequenza tridimensionale, pesata in T1, gradiente-echo utilizzata per l'analisi dello studio). Immediatamente dopo l'MP Rage, il soggetto avrà la seconda scansione RSN di 10 minuti (10 minuti dopo la droga) con le stesse istruzioni RSN. Dopo che la seconda scansione RSN è stata completata, i soggetti completeranno il secondo questionario di pienezza (FQ). Questo verrà presentato sullo schermo tramite occhiali e le risposte verranno fornite all'operatore dello scanner tramite interfono. Il soggetto verrà quindi parzialmente spostato fuori dallo scanner per un prelievo di sangue da 1 cucchiaino (5 cc). Questo campione di siero sarà per la farmacocinetica di glucosio, insulina ed exenatide.

Il soggetto verrà quindi riportato nello scanner per il terzo e ultimo RSN di 10 minuti con le stesse istruzioni precedenti. Immediatamente dopo questa scansione, il soggetto completerà il terzo FQ e riceverà 1 cucchiaino (5 cc) di sangue prelevato per i livelli farmacocinetici di glucosio, insulina ed exenatide.

Dopo la scansione, i soggetti verranno portati al CTSI e forniti un pasto standard bilanciato completo di 1200 calorie. Tutti i soggetti avranno 2 scelte per il pranzo tra cui scegliere (pollo o prosciutto) e saranno istruiti a "mangiare finché non si è sazi". Dopo il pasto, il soggetto completerà il quarto FQ e un prelievo di sangue finale di 5 cc per il livello di glucosio, insulina e Exenatide PK. Il prelievo di sangue approssimativo per l'intera giornata sarà di 1-2 once.

Tutte le scansioni verranno eseguite al mattino, tra le 9:00 e le 12:00 circa, per tenere conto delle fluttuazioni ormonali e del comfort del digiuno del soggetto.

Visita 3 Scansione MRI Visita 2:

La visita 3 è identica alla visita 2, tranne per il fatto che il soggetto riceverà l'iniezione opposta. Se il soggetto è stato randomizzato per ricevere 10ug di Exenatide durante la Visita 2, riceverà 0,5 cc di soluzione salina (placebo) durante la Visita 3. Altrimenti le procedure dello studio saranno identiche.