마른 비만 여성의 포만감에 대한 GLP-1 Exenatide의 효과

1차 연구 목적 제안된 연구는 엑세나타이드와 관련된 체중 감소의 기본 메커니즘에 관한 두 가지 중요한 질문을 다루는 것을 목표로 합니다. 조사관의 주요 연구 목표는 Exenatide가 뇌의 휴식 상태 활동을 변화시키고 항상성 및 쾌락 뇌 회로와 관련된 뇌 영역 간의 연결성을 변경하는지 여부를 결정하는 것입니다.

2차 연구 목적 2차 연구 목적은 마른 피험자와 비만 피험자 간에 이러한 변화가 어떻게 다른지 확인하는 것입니다.

의의 비만은 인구의 절반 이상이 과체중이거나 비만인 미국과 많은 서방 국가에서 주요 건강 문제입니다. 그러나 비만의 기전과 새로운 약리학적 개입의 개발에 대한 집중적인 연구 노력에도 불구하고 위 우회 수술을 포함한 비만 수술은 중증 비만에 대한 유일한 성공적인 치료법입니다(le Roux, 2006; le Roux, 2007). 비만 수술의 효과 중 하나를 모방합니다. 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)의 분비 증가는 비만에 대한 효과적인 전략이 될 수 있습니다(Torekov, 2011).

섭취 행동의 조절에서 뇌에 대한 소화관 펩티드의 영향은 관련된 신호 메커니즘이 비만 치료를 위한 잠재적 표적이 될 수 있기 때문에 큰 관심 분야입니다. 내분비, 주변분비 및 신경분비(미주신경) 신호 경로는 영양소 관련 정보의 장에서 뇌로의 신호 전달에 관여합니다(Holst, 2007). 인체 연구에서는 렙틴 및 인슐린과 같은 장기 작용 호르몬이 시상하부 및 뇌간과 같은 뇌 영역에 작용하여 음식 섭취 및 반응 모두에 영향을 미친다는 사실이 입증되었습니다(Ahima, 2010). CCK 및 PYY와 같은 호르몬에 의해 전달되는 보다 단기적인 소화관 신호는 또한 피질 영역(시상하부, NTS(nucleus tractus solitarius), 뇌교, 시상 포함)뿐만 아니라 피질 영역에도 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 중간측두이랑, insula 및 전대상피질(ACC)(Ahima, 2010). 건강한 인간 피험자에게 CCK를 주입하면 주로 항상성 뇌 영역(시상하부, 뇌간)에서 활동이 증가하는 것으로 밝혀진 반면, PYY 주입은 보상 회로 영역(안와전두피질, 뇌섬엽, 전대상피질)에서 활동이 증가하는 것과 관련이 있었습니다. 우리가 아는 한, 인간에서 GLP-1의 중심 효과는 연구되지 않았습니다. (아히마, 2010)

가설

1. 엑세나티드는 NTS와 시상하부의 고유 활동, NTS와 항상성 및 쾌락 뇌 회로 사이의 연결성을 변화시킵니다.
2. 이러한 변화는 날씬한 대상과 비만인 대상 모두에서 나타납니다.
3. 엑세나티드에 의해 유도된 뇌 회로의 개입 변화는 시험 식사 후 포만감 증가와 관련이 있습니다

행동 양식

연구 설계는 이중 맹검, 위약 대조, 교차 연구입니다.

18-40세 사이의 20명의 건강한 여성 피험자가 필요합니다. 피험자는 비만 여성과 날씬한 여성의 두 연령 그룹으로 나뉩니다. 10명의 비만 여성은 BMI가 30-35kg/m2이고 10명의 마른 여성은 BMI가 19-25kg/m2입니다. 모든 피험자는 3회 방문의 전체 프로토콜에 참여하도록 요청받을 것입니다. 적격성을 결정하기 위한 스크리닝 방문이 있을 것이며, 피험자가 한 번은 엑세나타이드(GLP-1 유사체) 10ug의 피하 주사(sc)를 받고 다른 한 번은 MRI에서 식염수를 주사하는 두 번의 기능적 MRI 방문이 뒤따를 것입니다. 방문하다. 여성 참가자의 선택은 여성 비만의 더 큰 유병률과 여성 건강에 대한 센터의 관심에 대한 오랜 관심을 기반으로 합니다. 월경 주기 호르몬 변동을 제어하기 위해 모든 참가자는 월경 시작 후 4-12일로 정의된 월경 주기의 난포기 동안 스캔됩니다.

스크리닝(방문 1):

모든 잠재적 피험자는 약 1.5시간 동안 초기 스크리닝 방문을 완료해야 합니다. 이 방문은 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126에 있는 Gail and Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress에서 진행됩니다. 이 방문을 시작할 때 피험자는 정보에 입각한 동의서를 읽고 서명할 충분한 시간이 주어집니다. 프로토콜은 연구 MD 또는 RN과 논의 및 검토됩니다.

선별 검사에는 병력 및 신체 검사가 포함됩니다. 임신을 위한 소변 검사도 실시합니다. 임신 테스트가 양성이면 피험자는 즉시 참여에서 제외됩니다. 가임 가능성이 있는 여성 피험자는 연구 기간 동안 경구 피임약, 금욕, 이중 장벽 방법(살정제 및 콘돔) 또는 IUD를 포함하여 의학적으로 승인된 피임 방법을 실행하도록 요청받을 것입니다. 병력의 일부로 월경 주기 기록을 확보하고 마지막 월경의 첫날을 기록합니다. fMRI 방문은 난포기, 특히 주기의 4-12일 동안 계획됩니다. 포도당에 대한 5cc(1tsp) 채혈이 수집됩니다. 비단식 혈당 결과가 200mg/dl 이상인 경우 피험자는 검사 실패로 간주됩니다. 이 값은 진단되지 않은 기저 당뇨병이 있는 피험자를 제외하기 위해 선택되었습니다.

피험자는 UCLA 장 증상 설문지(BSQ 5.0), 병원 불안 및 우울증 척도(HAD), Spielberger 상태 및 특성 불안 항목(STAI-Y1 및 Y2) 및 MRI 안전 검사와 같은 몇 가지 행동 설문지를 작성해야 합니다. 설문지; 완료하는 데 약 20분이 소요됩니다.

RN, NP 또는 MD는 피험자와 함께 포함 및 제외 기준을 검토하여 적격성을 결정합니다.

불안, 우울증, 약물 남용 또는 공포증과 같은 DSM-IV 및 ICD-10의 주요 Axis I 정신 장애를 식별하기 위해 간략한 구조화된 심리 인터뷰(MINI+)가 수행됩니다.

피험자가 자격이 있고 참여를 원하는 경우 다음 연구 방문에 대한 지침이 제공됩니다. 언급한 바와 같이 이 방문은 개인의 월경 주기 중 난포기에 예정되어 있습니다.

방문 2 MRI 스캔 방문 1:

이번 방문은 약 2시간 정도 소요될 예정입니다. 피험자는 입장 전 8시간 동안 금식(물 제외)을 해야 합니다. 부작용 및 약물 사용의 변경을 포함하여 연구를 계속하기 위한 적격성 기준을 검토하고 기록할 것입니다. 마지막 월경 첫날을 기록하고 소변 임신 검사를 실시합니다. 양성인 경우 피험자는 연구 등록에서 제외됩니다.

피험자는 CTSI(일반 임상 연구 구역)로 안내되고 4번의 채혈을 위해 IV가 배치됩니다. 기준선 공복 혈당이 수행됩니다. 65mg/dl에서 126mg/dl 사이여야 하며 그렇지 않으면 방문이 취소됩니다. 그런 다음 피험자는 UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085로 안내되어 스캔 준비를 합니다. 피험자는 이전 밤의 수면 품질(RSN 분석용)과 포만감 설문지(FQ)를 평가하기 위해 스캔하기 전에 PROMIS 설문지를 작성해야 합니다. 배고픔과 포만감을 측정하는 데 사용되는 시각적 아날로그 척도.

금속 안전을 위해 돌아다닌 후 MRI 챔버로 에스코트됩니다. 그들은 연구 테스트의 개요를 받고 스캐너에 배치할 준비를 합니다. 스캔하는 동안 자율신경계 측정 및 안전 측정(엑세나타이드 주입 후)으로 맥박 산소측정 및 호흡수에 대해 모니터링됩니다. 이러한 측정값은 모든 기능적 RSN(휴식 상태 네트워크) 스캔 중에 수집됩니다.

다음 배치 구조 스캔이 수행됩니다. 구조 스캔 후 피험자는 10분 동안 휴식 상태(RSN) 스캔을 받게 되며, 그 동안 눈을 감고 가만히 누워 있으되 잠들지는 않습니다.

그 RSN 스캔 후 피험자는 상완, 허벅지 또는 복부에 엑세나타이드 10ug의 피하 주사 또는 식염수 0.5cc 주사(위약)를 받기 위해 부분적으로 스캐너 밖으로 이동합니다. 무작위 배정은 약물이 보관되고 분배되는 UCLA 연구 약국에서 수행됩니다. 피험자와 조사자는 무작위화에 대해 눈이 멀게 됩니다.

주사 직후 피험자는 스캐너로 다시 이동되어 8.5분 동안 구조 스캐너를 사용하게 됩니다(MP Rage: 연구 분석에 사용되는 3차원, T1 강조, 기울기 에코 시퀀스). MP Rage 직후 피험자는 동일한 RSN 지침으로 두 번째 10분 RSN 스캔(약물 투여 후 10분)을 받게 됩니다. 두 번째 RSN 스캔이 완료된 후 피험자는 두 번째 충만도 설문지(FQ)를 작성합니다. 이것은 고글을 통해 화면에 표시되고 인터콤을 통해 스캐너 운영자에게 답변이 제공됩니다. 그런 다음 피험자는 1티스푼(5cc) 채혈을 위해 부분적으로 스캐너 밖으로 이동합니다. 이 혈청 샘플은 포도당, 인슐린 및 엑세나타이드 약동학에 대한 것입니다.

그런 다음 피험자는 동일한 이전 지침에 따라 세 번째 및 마지막 10분 RSN을 위해 스캐너로 다시 이동됩니다. 이 스캔 직후 피험자는 세 번째 FQ를 완료하고 포도당, 인슐린 및 엑세나타이드 약동학 수준에 대해 1티스푼(5cc)의 혈액을 채취합니다.

스캔 후 피험자는 CTSI로 이동하여 1200칼로리의 완전한 균형 잡힌 표준 식사를 제공합니다. 모든 피험자는 2가지 점심 식사(닭고기 또는 햄) 중에서 선택할 수 있으며 "배불리 먹을 때까지 먹으라"는 지시를 받습니다. 식사 후 피험자는 네 번째 FQ를 완료하고 포도당, 인슐린 및 Exenatide PK 수준에 대한 최종 5cc 채혈을 완료합니다. 하루 종일 대략적인 혈액 샘플링은 1-2 온스입니다.

모든 스캐닝은 호르몬 변동을 고려하고 피험자의 단식을 편안하게 하기 위해 ~오전 9시에서 오후 12시 사이에 아침에 수행됩니다.

방문 3 MRI 스캔 방문 2:

방문 3은 피험자가 반대 주사를 받는 것을 제외하고는 방문 2와 동일합니다. 피험자가 방문 2 동안 엑세나타이드 10ug을 받도록 무작위 배정된 경우, 대상자는 방문 3 동안 식염수 0.5cc(위약)를 받게 됩니다. 그렇지 않은 경우 연구 절차는 동일합니다.