Účinky exenatidu GLP-1 na sytost u štíhlých a obézních žen

PRIMÁRNÍ CÍL STUDIE Cílem navrhované studie je odpovědět na dvě důležité otázky týkající se mechanismů, které jsou základem úbytku hmotnosti spojeného s exenatidem. Primárním cílem studie výzkumníků je určit, zda Exenatid mění klidovou aktivitu mozku a mění konektivitu mezi oblastmi mozku zapojenými do homeostatických a hedonických mozkových okruhů.

SEKUNDÁRNÍ CÍL STUDIE Cílem sekundární studie je zjistit, zda/jak se tyto změny liší mezi štíhlými a obézními subjekty

VÝZNAM Obezita je hlavním zdravotním problémem v USA a mnoha západních zemích, přičemž více než polovina populace trpí nadváhou nebo obezitou. I přes intenzivní výzkum mechanismů obezity a vývoje nových farmakologických intervencí je bariatrická chirurgie, včetně bypassu žaludku, jedinou úspěšnou léčbou těžké obezity (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Napodobování jednoho z efektů bariatrické chirurgie, kupř. zvýšená sekrece glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) by mohla být účinnou strategií proti obezitě (Torekov, 2011).

Vliv střevních peptidů na mozek při regulaci potravního chování je oblastí velkého zájmu, protože zapojené signální mechanismy mohou být potenciálními cíli pro léčbu obezity. Endokrinní, parakrinní a neurokrinní (vagální) signální dráhy jsou zapojeny do signalizace informací souvisejících s živinami ze střeva do mozku (Holst, 2007). Studie na lidech prokázaly, že dlouhodobě působící hormony, jako je leptin a inzulín, působí na oblasti mozku, jako je hypotalamus a mozkový kmen, a ovlivňují jak příjem potravy, tak reakci (Ahima, 2010). U lidí bylo také prokázáno, že více krátkodobých střevních signálů přenášených hormony, jako jsou CCK a PYY, má vliv na subkortikální oblasti (včetně hypotalamu, nucleus tractus solitarius (NTS), pons, thalamus) a také na kortikální oblasti ( střední temporální gyrus, insula a přední cingulární kůra (ACC) (Ahima, 2010). Zatímco bylo zjištěno, že infuze CCK u zdravých lidských subjektů vede ke zvýšené aktivitě především v homeostatických oblastech mozku (hypotalamus, mozkový kmen), infuze PYY byly spojeny se zvýšenou aktivitou v oblastech obvodů odměny (orbitální frontální kortex, insula, přední cingulární kortex). Pokud je nám známo, centrální účinky GLP-1 u lidí nebyly studovány. (Ahima, 2010)

HYPOTÉZA

1. Exenatid mění vnitřní aktivitu v NTS a hypotalamu a konektivitu mezi NTS a homeostatickými a hedonickými mozkovými okruhy
2. Tyto změny jsou pozorovány jak u hubených, tak u obézních subjektů
3. Změny v zapojení mozkových okruhů vyvolané exenatidem korelují se zvýšeným hodnocením sytosti po testovacím jídle

METODY

Design studie je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie.

Je potřeba dvacet zdravých žen ve věku 18-40 let. Subjekty budou rozděleny do dvou věkově odpovídajících skupin obézních a štíhlých žen. Deset obézních žen bude mít BMI mezi 30-35 kg/m2 a 10 štíhlých žen bude mít BMI mezi 19-25 kg/m2. Všechny subjekty budou požádány o účast na celém protokolu 3 návštěv. Proběhne screeningová návštěva ke stanovení způsobilosti, po níž budou následovat dvě funkční MRI návštěvy, kde je subjektu podána subkutánní injekce (sc) 10 ug Exenatidu (analog GLP-1) při jedné návštěvě a injekce fyziologického roztoku při druhé MRI. návštěva. Výběr účastnic je založen na vyšší prevalenci obezity u žen a dlouhodobém zájmu centra o zdraví žen. Aby bylo možné kontrolovat hormonální fluktuaci menstruačního cyklu, budou všichni účastníci skenováni během folikulární fáze menstruačního cyklu, pro tuto studii definovanou jako 4.-12. den po začátku menstruace.

Promítání (1. návštěva):

Všechny potenciální subjekty budou požádány, aby dokončily úvodní screeningovou návštěvu v délce přibližně 1,5 hodiny. Tato návštěva se uskuteční v rodinném centru Gail a Geralda Oppenheimerových pro neurobiologii stresu na adrese 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095, místnost 47-126. Na začátku této návštěvy bude mít subjekt dostatek času na přečtení a podpis informovaného souhlasu. Protokol bude prodiskutován a přezkoumán s MD nebo RN studie.

Screening bude zahrnovat anamnézu a fyzikální vyšetření. Provede se také těhotenský test moči. Pokud je těhotenský test pozitivní, subjekt bude okamžitě vyřazen z účasti. Ženy ve fertilním věku budou požádány, aby během studie praktikovaly lékařsky schválenou metodu antikoncepce, včetně perorální antikoncepční pilulky, abstinence, metody dvojité bariéry (spermicid a kondomy) nebo IUD. Anamnéza menstruačního cyklu bude získána jako součást lékařské anamnézy a bude zdokumentován první den jejich poslední menstruace. Návštěvy fMRI budou plánovány během folikulární fáze – konkrétně 4.–12. den jejich cyklu. Odebere se 5 cc (1 lžička) krve na glukózu. Pokud je výsledek glykémie mimo lačno vyšší než 200 mg/dl, bude subjekt považován za neúspěšného screeningu. Tato hodnota byla zvolena za účelem vyloučení subjektů s nediagnostikovaným základním diabetem.

Subjekty budou požádány, aby vyplnily několik behaviorálních dotazníků: dotazník UCLA o střevních příznacích (BSQ 5.0), Hospital Anxiety and Depression scale (HAD), Spielberger State and Trait Anxiety Inventory (STAI-Y1 a Y2) a MRI bezpečnostní screening. dotazník; dokončení vyžaduje asi 20 minut.

RN, NP nebo MD spolu se subjektem přezkoumá kritéria pro zařazení a vyloučení, aby určil způsobilost.

Krátký strukturovaný psychologický rozhovor (MINI+) bude proveden k identifikaci jakýchkoli hlavních psychiatrických poruch osy I v DSM-IV a MKN-10, jako je úzkost, deprese, zneužívání návykových látek nebo fobie.

Pokud je subjekt způsobilý a přeje si zúčastnit se, budou mu poskytnuty pokyny pro následující studijní návštěvu. Jak bylo uvedeno, tato návštěva bude naplánována během folikulární fáze menstruačního cyklu jednotlivce.

Návštěva 2 MRI skenování návštěva 1:

Tato návštěva zabere přibližně 2 hodiny času. Subjekt bude požádán o půst (kromě vody) po dobu osmi hodin před přijetím. Kritéria způsobilosti pro pokračování ve studii, včetně nežádoucích účinků a jakékoli změny v užívání léků, budou přezkoumána a zaznamenána. Zaznamená se 1. den poslední menstruace a provede se těhotenský test z moči. V případě kladného výsledku bude subjekt vyřazen ze zápisu do studia.

Subjekty budou doprovázeny do CTSI (Obecný klinický výzkum) a bude jim zavedena IV pro čtyři odběry krve. Bude provedena základní hladina glukózy v krvi nalačno. Musí být mezi 65 mg/dl a 126 mg/dl, jinak bude návštěva zrušena. Subjekt bude poté doprovázen do Centra pro mapování mozku Ahmanson-Lovelace UCLA, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 a připraven ke skenování. Subjekty budou požádány, aby před skenováním vyplnily dotazník PROMIS, aby se vyhodnotila kvalita spánku z předchozích nocí (pro analýzu RSN) a dotazník úplnosti (FQ); vizuální analogová stupnice používaná k měření hladu a sytosti.

Po putování za kovovým bezpečím budou eskortováni do komory magnetické rezonance. Dostanou shrnutí studijních testů a připraví je na umístění do skeneru. Budou monitorovány na pulzní oxymetrii a dechovou frekvenci jako měřítko autonomního nervového systému a jako bezpečnostní opatření (po injekci Exenatidu) během skenování. Tato měření budou shromažďována během všech skenů funkční klidové sítě (RSN).

Po umístění budou provedeny strukturální skeny Po strukturálních skenech bude subjekt podroben 10minutovému skenování klidového stavu (RSN), během kterého bude požádán, aby klidně ležel se zavřenýma očima, ale neusnul.

Po tomto skenování RSN budou subjekty částečně vyjmuty ze skeneru, aby dostaly buď subkutánní injekci 10 ug exenatidu nebo injekci 0,5 ml fyziologického roztoku (placebo) do horní části paže, stehna nebo břicha. Randomizaci provede výzkumná lékárna UCLA, kde je lék skladován a vydáván. Subjekt a zkoušející budou zaslepeni vůči randomizaci.

Ihned po injekci bude subjekt přemístěn zpět do skeneru a bude mít 8,5minutový strukturální skener (MP Rage: trojrozměrná, T1-vážená, gradient-echo sekvence používaná pro analýzu studie). Bezprostředně po MP Rage bude subjektu podrobeno druhé 10minutové skenování RSN (10 minut po podání drogy) se stejnými instrukcemi RSN. Po dokončení druhého skenování RSN vyplní subjekty druhý dotazník o úplnosti (FQ). To bude prezentováno na obrazovce prostřednictvím brýlí a odpovědi budou předány operátorovi skeneru prostřednictvím interkomu. Subjekt bude poté částečně vysunut ze skeneru pro odběr 1 čajové lžičky (5 ccm) krve. Tento vzorek séra bude pro farmakokinetiku glukózy, inzulínu a exenatidu.

Subjekt se poté přesune zpět do skeneru na třetí a poslední 10minutové RSN se stejnými předchozími pokyny. Ihned po tomto skenování subjekt dokončí třetí FQ a odebere mu 1 čajovou lžičku (5 ccm) krve pro stanovení farmakokinetických hladin glukózy, inzulínu a exenatidu.

Po skenování budou subjekty převezeny do CTSI a bude jim poskytnuto plně vyvážené standardní jídlo o 1200 kaloriích. Všichni účastníci budou mít na výběr ze 2 obědových jídel (kuře nebo šunka) a budou instruováni „jíst, dokud nebudete sytí“. Po jídle subjekt dokončí čtvrtou FQ a závěrečný odběr 5 ml krve pro stanovení hladiny glukózy, inzulínu a exenatidu. Přibližný odběr krve za celý den bude 1-2 unce.

Veškeré skenování bude prováděno ráno, mezi ~9:00-12:00, aby se zohlednily hormonální fluktuace a aby byl subjekt nalačno.

Návštěva 3 MRI skenování Návštěva 2:

Návštěva 3 je identická s návštěvou 2 kromě toho, že subjekt dostane opačnou injekci. Pokud byl subjekt randomizován pro příjem 10 ug exenatidu během návštěvy 2, pak během návštěvy 3 dostane 0,5 ml fyziologického roztoku (placebo). Jinak budou postupy studie identické.